Трансплантация костного мозга при множественной миеломе

Известное и неизвестное о множественной миеломе

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

О болезни в тезисах

  • Множественная миелома – рак плазмоцитов, особого типа белых кровяных клеток
  • Это заболевание приводит к появлению анемии, болям в суставах и переломам, нарушению функций почек, склонности к инфекциям и высокому уровню кальция в крови.
  • К основным методам лечения относятся химиотерапия, лучевая (радиационная) терапия и трансплантация костного мозга.
  • Задача лечения заключается в том, чтобы остановить развитие рака, а не вылечить его.

Что представляет собой множественная миелома?

Даная разновидность рака поражает определенные белые кровяные клетки, именуемые плазматическими или плазмоцитами. Для того чтобы понять сущность болезни, не обойтись без сведений о здоровых клетках, в частности плазматических, и процессах, происходящих в клетках, ставших раковыми.
Организм человека состоит из многих видов клеток. Каждый тип клеток выполняет свои функции. Здоровые клетки делятся и растут в определенном порядке, т.е. в соответствии с потребностями организма.
Плазмоциты наряду с другими типами белых кровяных клеток являются частью иммунной системы, оберегающей нас от различных инфекций и болезней. Все представители белых кровяных клеток начинают свой путь в костном мозге – мягкой, губчатой ткани, заполняющий кости. Некоторые их них, вырастая, созревают в плазматические клетки, поскольку иммунной системе они необходимы для борьбы с вирусами или бактериями, провоцирующими инфекции в разных частях тела.
Плазматические клетки вырабатывают специальные белки – антитела, которые разносятся кровотоком по телу для того, чтобы уничтожать вредные микроорганизмы: бактерии и вирусы. Каждый плазмоцит способен противостоять только одному вредоносителю уже известным путем выделения большого количества одного вида антител. Они находят и противодействуют определенному веществу. Организм способен синтезировать много плазматических клеток и отреагировать на целый ряд веществ.
Рак – группа заболеваний, при которых клетки становятся аномальными и безудержно размножаются. Раковые клетки мешают росту и выполнению функций нормальных клеток. Более того, они могут переходить от одного органа к другому.
Если щупальца рака захватили плазматические клетки, организм будет продолжать производить их всё больше и больше. Данные патологические плазматические клетки, обладающие свойствами опухолевых собратьев, называются миеломными и развивают раковую болезнь, известную как множественная миелома. Миеломные клетки обычно продуцируют один вид антител в больших количествах. Однако эти антитела не ведут себя как нормальные антитела, борющиеся с инфекциями. Они являются патологическими и препятствуют кровообращению, при этом происходит нарушение работы почек и иммунной системы, не способной вырабатывать здоровые антитела или производить их в необходимом количестве.

Миеломные клетки имеют обыкновение скапливаться в костном мозге. Помимо этого, они способны секретировать химические вещества, поглощающие кальций из кости. Поэтому анализы демонстрируют высокий уровень кальция в крови и образуются маленькие полости, именуемые литическими поражениями. Они причиняют сильную боль и могут даже привести к переломам костей. Плазматические клетки собираются в одном участке (обычно в кости) и формируют единичную массу или опухоль, называемую плазмоцитомой.
Важно понимать, что рак классифицируется по типу раковых клеток или части тела, в которой болезнь получила своё развитие. Несмотря на то, что плазмоцитома и множественная миелома поражают кости, они начинают свой путь с клеток иммунной системы. Этот вид рака отличается от рака костей, который изначально поражает клетки, формирующие твердую внешнюю оболочку кости. Этот факт очень существенен, так как диагностирование и лечение плазамоцитомы или множественной миеломы и рака кости различны.

Причины

На данный момент у ученых нет ответа на вопрос: «Что является причиной множественной миеломы и как предотвратить её появление?». Но всё же, известно, что ею нельзя заразиться от другого человека, так как рак – это неинфекционная болезнь.

Кто в группе риска?

Ученые не могут найти объяснение, почему один человек заболевает множественной миеломой и другой счастливо живёт без неё. Однако они заметили, что возраст большинства пациентов с таким диагнозом колеблется от 50 до 70 лет. Этот недуг поражает темнокожих людей чаще, чем обладателей светлого кожного покрова, и распространен больше среди мужчин, чем среди женщин.

Симптомы и признаки

Симптомы недуга зависят от степени его прогресса.
На ранних стадиях болезнь может протекать без каких-либо симптомов. Их появление сразу станет заметно по болям в костях, особенно ребер, переломам костей, слабости, утомляемости, потере в весе и частым инфекционным заболеваниям.
О том, что множественная миелома достигла прогрессирующей стадии, не замедлят сообщить такие симптомы как, тошнота, рвота, запор, проблемы с мочеиспусканием или онемение ног.
Выше перечисленные недомогания не являются безоговорочными признаками множественной миеломы. Они могут свидетельствовать о других проблемах со здоровьем. В любом случае при появлении таких симптомов необходимо нанести визит врачу.
У людей, пораженных этим недугом, наблюдается аномальное изобилие идентичных плазматических клеток и соответственно преобладание одного определенного типа антител. Эти миеломные клетки и антитела могут быть причинами появления следующих серьезных медицинских проблем:

  • Миеломные клетки разрушают кости и приводят к их ослаблению, что сопровождается болями и иногда переломами. Из-за болей в костях может снизиться двигательная активность человека.
  • При повреждении костей происходит высвобождение кальция в кровь, что, в свою очередь, может вызвать гиперкальцемию, т.е. избыточное содержание кальция в крови. При таком состоянии человек может потерять аппетит, чувствовать тошноту, жажду, утомляемость, мышечную слабость, беспокойство и спутанность сознания.
  • Злокачественные клетки не дают костному мозгу вырабатывать нормальные плазматические и остальные белые кровяные клетки, служащие оплотом иммунитета. Как следствие, организм не сможет бороться с инфекциями и болезнями.
  • Раковые клетки способны подавлять рост новых красных кровяных клеток, а это означает развитие анемии. Люди, страдающие малокровием, чувствуют необычную усталость или слабость.
  • Как уже упоминалось, спутником множественной миеломы является дисфункция почек, в том числе их отказ. Чересчур большое количество белков и кальция мешает выполнению почками своих природных функций: фильтрации и очистки.

Как диагностируется множественная миелома?

Иногда её обнаруживают в ходе обычного осмотра до того, как симптомы успели проявить себя.
Если же они дали о себе знать, врач задаст вопросы, касающиеся истории болезней, случавшихся с вами и членами вашей семьи, а также проведет полный осмотр. Помимо проверки общего состояния здоровья, доктор может назначить анализы, которые помогут подтвердить причину возникновения симптомов.
Если вы испытываете боли в костях, рентгеновский снимок покажет наличие каких-либо разрушений или переломов костей. Образцы крови и мочи берутся для того, чтобы проверить, содержат ли они высокий уровень белков — антител, называемых М-белками.
Медицинский работник может инициировать анализ костного мозга (аспирацию (пункцию) и трепанобиопсию) на наличие миеломных клеток. Этот тест проводится под местной анестезией, и не так болезнен, как кажется. Процедура пункции проводится таким образом: врач вводит иглу в тазовую кость и забирает образец жидкости и клетки из костного мозга.
Для того чтобы сделать биопсию, специалисту понадобится игла больших размеров, которой он возьмет пробу твердой ткани из костного мозга. Патологоанат исследует пробы под микроскопом и даст заключение о наличии или отсутствии миеломных клеток.

Лечение

Вылечить множественную миелому весьма затруднительно. Хотя у людей с плазмоцитомой (локализированной формой миеломы) симптомы могут не проявляться на протяжении длительного периода после лечения, в конечном итоге, у многих из них возникнет множественная миелома. Лечение может улучшить качество жизни тем, кто уже приобрел эту болезнь, путем контролирования симптомов и осложнений.
Пациенты, у которых множественная миелома протекает без симптомов (её называют «тлеющей»), не проходят терапию. Это объясняется тем, что в таких случаях риски и побочные эффекты от лечения, скорее всего, перевесят возможные положительные результаты.
Однако за такими больными тщательно следят и, как только симптомы или признаки того, что болезнь прогрессирует, дали о себе знать (как правило, на основания анализов крови), начинают незамедлительно курс лечения. Пациенты, нуждающиеся в лечении множественной миеломы, обычно проходят химиотерапию и иногда радиотерапию.
Химиотерапия – это использование лекарственных препаратов для лечения рака. Это основной метод лечения недуга, которому посвящена данная статья. Врач назначает два или более лекарства, которые, взаимодействуя между собой, убивают раковые клетки. Многие из них принимаются орально, а другие вводятся в кровеносный сосуд. В обоих случаях лекарство распространяется кровотоком и настигает злокачественные клетки по всему организму. По этой причине химиотерапию называют систематическим методом лечения.
Противораковые препараты часто назначаются циклами: за курсом лечения следует период отдыха, затем опять химиотерапия и время на восстановление и т.д. Преобладающее количество больных принимает лекарства, находясь в стенах родного дома, или получает их на амбулаторной основе в больницах. Однако в зависимости от состояния здоровья и предписанных препаратов, врач может настоять на нахождении в лечащем учреждении на период проведения терапии. В последнее время благодаря разработке некоторых новых эффективных химических препаратов, лечение множественной миеломы вышло на новый продвинутый уровень. Исход болезни значительно улучшился.
Потенциальная опасность химиотерапии состоит в том, что она способствует дальнейшему ослаблению иммунной системы. Поэтому принципиальное значение приобретает скрупулезное следование рекомендациям врача. Присутствие члена вашей семьи во время консультации доктора поможет вам в этом.
Лучевая терапия (также называемая радиотерапией) использует высокоэнергетические лучи для разрушения раковых клеток и предотвращения их роста. Этот метод лечения проводят при помощи большого аппарата, который направляет лучи на опухоль. Терапия с применением облучения является локальной, поскольку она поражает злокачественные клетки, находящиеся исключительно в зоне, подвергнувшейся радиации.
Лучевая терапия – основной метод лечения людей с единственной плазмоцитомой. В основном они получают дозу облучения каждые выходные в течение четырёх — пяти недель в амбулаторном отделении больницы или клиники.
Больные множественной миеломой в некоторых случаях проходят радиотерапию вдобавок к химиотерапии. Целью, которая ставится перед лучевым лечением, является содействие контролированию роста опухоли в костях и облегчению боли, причиняемой этим злокачественным образованием. Курс лечения обыкновенно длится на протяжении одной-двух недель.
Трансплантация (пересадка) костного мозга – ещё один помощник в исцелении от множественной миеломы. В ходе этого метода лечения забираются особые клетки, известные как стволовые, либо у пациента, либо у его брата или сестры, чей костный мозг совместим с его. Затем стволовые клетки замораживают и хранят. В это время больной получает высокие дозы химиотерапии и/или радиации в надежде, что эти меры уничтожат все миеломные клетки.
Полное разрушение костного мозга – побочный эффект от высокодозированного лечения. После этого стволовые клетки возвращают пациенту внутривенным путем, с помощью капельницы, чтобы они восстановили выработку нормальных кровяных клеток. Пересадка костного мозга, взятого у родного брата и сестры, — единственная процедура, обладающая потенциалом исцелить от миеломы. Однако она очень рискованная и связана с весьма тяжелыми побочными явлениями. Трансплантация пригодна лишь для тех немногих пациентов, которые ещё молоды и находятся в хорошей форме.

Побочные эффекты лечения

Химические препараты, принимаемые для врачевания миеломы, очень мощные. Благодаря лечению проходят симптомы, например, боли в костях, и самочувствие страдающего этой болезнью улучшается. Однако очень трудно свести к минимуму нежелательные эффекты от лечения и добиться того, чтобы в результате терапии были уничтожены лишь раковые клетки. Здоровые клетки также могут пострадать, поэтому и возникают неприятные побочные эффекты.
У каждого человека побочные эффекты различны. Даже у одного и того же пациента они могут быть разными после каждого курса терапии. Врачи стараются спланировать лечение таким образом, чтобы максимально ограничить нежелательные явления при лечении рака. Они тщательно наблюдают за состоянием здоровья больного, чтобы всегда прийти на помощь в случае появления какого-либо недомогания.

Побочные эффекты химиотерапии обусловлены принимаемым лекарством. В основном, противораковые препараты действуют на быстро делящиеся клетки, к которым относятся кровяные клетки, противодействующие инфекциям, клетки, выстилающие пищеварительную систему, и клетки волосяных луковиц. Как следствие, побочными эффектами могут стать пониженная устойчивость к инфекциям, потеря аппетита, тошнота, рвота и боль во рту. Пациенты, которые получают химиотерапию внутривенным путем, ощущают недостаток энергии и теряют волосы. Такое лекарство, как кортизон, применяемое для лечения миеломы, может стать причиной опухания лица и ступней ног, изжоги или расстройства пищеварения, перепадов настроения, беспокойного состояния и высыпаний на лице. Некоторые из новейших и более действенных препаратов также воздействуют на нервную систему, вызывая покалывания в конечностях или слабость. Доктор должен предварительно сообщить о возможных осложнениях. Побочные эффекты химиотерапии обычно проходят со временем после завершения лечения.
Во время прохождения радиотерапии больной может чувствовать себя более уставшим, чем обычно. Разумеется, отдых необходим, но врачи обычно рекомендуют сохранять активность настолько, насколько это возможно.
Потеря аппетита – ещё одно препятствие, встречающееся на пути людей, пораженных недугом крови. Они могут не ощущать чувство голода, если они устали или нехорошо себя чувствуют. Тошнота и рвота, распространенные побочные эффекты лечения рака, осложняют процесс приёма пищи. Но всё же, хорошее питание улучшает самочувствие, прибавляет энергию, поэтому и играет столь важную роль. Хорошее питание означает получения достаточного количества калорий и белков, предотвращающих снижение веса, восстанавливающих силу и способствующих обновлению здоровых тканей. Многие пациенты заметили, что сочетание нескольких приемов пищи и легких закусок в течение дня гораздо эффективнее, чем стандартная трехразовая схема питания. Запор может стать серьёзной проблемой. Стоит незамедлительно сообщить врачу о его появлении и начать лечение.

Симптоматическое лечение

Люди, страдающие множественной миеломой, довольно часто испытывают боли, связанные с повреждением костей или давлением опухоли на нервы. Врачи назначают обезболивающие средства и/или ношение спинного или шейного корсета, снимающего болевые ощущения.
Профилактика или лечение переломов костей – не менее важная составляющая симптоматического лечения. Физические упражнения способствуют сокращению потери кальция из костей, поэтому, если можно, медицинские работники всячески поощряют активный образ жизни пациентов, которым диагностировали множественную миелому. Они разрабатывают соответствующий комплекс упражнений. Если же у больного есть переломы или наблюдается потеря костной массы, в особенности в спине, хирург может прибегнуть к операции, чтобы снять давление, которое оказывает опухоль или костный фрагмент на позвоночник. Большинству пациентов с миеломой, требующей лечения, назначают принимать специальное лекарственное средство один раз в месяц для обеспечения защиты костей в дополнение к другим терапиям.
Тем, кто столкнулся с гиперкальцемией, могут прописать препараты, уменьшающие уровень кальция в крови. Помимо этого, врачи рекомендуют таким больным пить много жидкости в течение дня. Может возникнуть необходимость во введении жидкости внутривенным путем. Большое количество воды помогает почкам вывести излишек кальция из крови, а также предупредить проблемы, связанные с накоплением кальция в почках.
Если почки плохо работают, применяют такие методы, как диализ или плазмаферез. При гемодиализе кровь пропускают через специальный аппарат, который очищает её от токсических веществ, и возвращают в организм. Плазмаферез проводят для того, что удалить излишки антител, выработанных миеломными клетками. Эта процедура разжижает кровь и облегчает работу почек и сердца.
Бесспорно, множественная миелома ослабляет иммунную систему. Поэтому страдающим этим недугом нужно быть острожными и беречься от заражения инфекционными болезнями. Это значит избегать людных мест и контакта с больными простудой или другими инфекционными заболеваниями. Необходимо без промедления сообщить доктору о любом возникшем признаке инфекции (жар, боль в горле, кашель). В зависимости того, какой болезнетворный микроорганизм вызвал эту инфекцию, назначают соответствующий антибиотик или препарат.
Анемию могут лечить при помощи переливания красных кровяных телец или инъекций эритропоэтина, вводимого под кожу. Переливание содействует уменьшению одышки и слабости, часто возникающих при анемии.

Каким может быть исход болезни?

К сожалению, избавиться от множественной миеломы очень трудно. Целью терапии является остановка развития недуга. Некоторые новые терапевтические препараты значительно улучшили исход болезни. Миелома может находиться в:

  • состоянии ремиссии, т.е. признаки болезни отсутствуют, либо
  • фазе плато, когда миелома ещё не прошла, но уже не прогрессирует. Анализы крови и рентген не обнаруживают ухудшения на этой стадии.

Как предупредить появление миеломы?

В соответствии с общепринятыми данными, предотвратить данную болезнь невозможно.

Когда стоит обратиться к врачу?

Очень часто множественную миелому обнаруживают у пациентов, которые обратились к врачу с такими жалобами:

  • Боль в костях или перелом (боли в спине, как правило)
  • Слабость или бледность из-за анемии
  • Частые грудные инфекции
  • Общее недомогание

Однако следует понимать и знать, что выше перечисленные симптомы совсем необязательно свидетельствуют о миеломе, и более того, могут быть никак с ней не связанными. Существует целый ряд болезней со схожей симптоматикой.
В некоторых случаях миелому определяют случайным образом, по результатам рентгена или анализов крови, которые назначили, исходя из подозрений на другие болезни.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

Reported by Nilanjan Ghosh, MD, MBBS, Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, Baltimore, Maryland

Эти обновления разработаны с целью предоставления врачам, лечащим пациентов с множественной миеломой, последней информации о различных вариантах трансплантации.

Multiple Myeloma Transplant: Current Status and Future Directions of HCT in Myeloma

Множественная миелома в настоящее время – самая распространенная болезнь, требующая проведения высокодозной терапии с аутологичной трансплантацией (HCT) в Северной Америке и Европе. Более чем у 90% пациентов в качестве режима кондиционирования используются высокие дозы мелфалана. Самая важная причина отказа от терапии – рецидивирование после проведения HCT. Стратегии, нацеленные на улучшение режима кондиционирования, обычно сосредотачивались на усилении его интенсивности за счет увеличения дозы мелфалана или добавления других алкилирующих агентов либо тотального облучения тела (TBI).

При этом только тандемная трансплантация, как сообщали, улучшила результаты в рандомизированных исследованиях. Эти исследования были выполнены до использования леналидомида или бортезомиба. Таким образом, роль тандемной трансплантации в эру новых методов лечения должна быть пересмотрена. Использование новых препаратов, таких как бортезомиб, талидомид и леналидомид, так же как улучшение результатов терапии индукции, должно изменить спектр показаний для использования высоких доз мелфалана как терапии консолидации у всех пациентов с множественной миеломой. Терапия в посттрансплантационный период также становится важным фактором улучшения результатов лечения.

Время трансплантации стволовых клеток в эпоху новых цитостатиков

Timing of Stem Cell Transplant in the Era of Novel Agents

Donna Weber, MD, Associate Professor, Lymphoma/Myeloma, MD Anderson Cancer Center, Houston Texas

Улучшение показателей выживаемости пациентов с множественной миеломой после аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT) по сравнению с обычной терапией достигается благодаря более высокой частоте полного ответа (CR). Это привело к учреждению ASCT как стандарта лечения для пациентов с ММ моложе 65-летнего возраста, пригодных для выполнения этой программы. В прошлое десятилетие применение новых препаратов, таких как талидомид, леналидомид и бортезомиб, достижение CR или очень хорошего частичного ответа (VGPR) стали эквивалентны или даже несколько улучшили результаты терапии, связанной с трансплантацией. Таким образом, поднимается вопрос выбора времени и/или потребности в трансплантации.

Недавно доказанное превосходство комбинации талидомида, мелфалана, преднизона по сравнению с только мелфаланом и преднизоном или мелфаланом 100 мг/м2 и ASCT на выживаемость пациентов старше 65 лет подняло вопрос относительно потребности в ASCT. Эти результаты вместе с высокой частотой CR и VGPR, особо отмеченного для трехкомпонентной схемы (см. таблицу 1), ставят вопрос о нецелесообразности ASCT для индукции, консолидации или вообще для лечения пациентов с множественной миеломой. С другой стороны, многие положительные результаты были отмечены после того, как терапия индукции с новыми агентами сопровождалась консолидацией с ASCT. Трудности с выбором времени или потребности в трансплантации объясняются отсутствием данных исследований III фазы, демонстрирующих выгоду по выживаемости.

Если возможно использование новых препаратов, остается вопрос, нужна ли ASCT как консолидация после индукции с новыми агентами или целесообразнее ее использовать после первого рецидива. С целью максимально раннего достижения CR кажется разумно использовать терапию индукции с новыми агентами и рассмотреть раннюю терапию консолидации с ASCT. Текущие данные III фазы все еще подтверждают роль ASCT, и если не в качестве первоначальной консолидации в первой ремиссии, то остающейся выбором для консолидации во второй ремиссии у пациентов с множественной миеломой.

Таблица 1. Эффективность выбранных режимов индукции с новыми препаратами или терапии индукции и консолидации с AuSCT
(по материалам 12th International Myeloma Workshop, Washington DC)

Однократная или тандемная трансплантации стволовых клеток до и после эры новых лекарственных агентов

Single or Double Autologous Stem Cell Transplantation Before and After the Era of Novel Agents

Michele Cavo, MD, Bologna University School of Medicine, Bologna, Italy

Отдаленные результаты двойной трансплантации ASCT показали, что 33% и 15% пациентов были живы и находились в ремиссии после 10 лет наблюдения, в то время как 18% оставались в непрерывной полной ремиссии. После этого несколько исследований III фазы были разработаны для сравнения результативности однократной трансплантации против двойной.

В двух исследованиях, проводимых во Франции и Италии, были оценены уровни EFS и/или OS. В частности, в Болонье 96 пациентам была проведена двойная ASCT, что значительно увеличило частоту полных от 33% после первой ASCT до 47% после второй ASCT и продлило EFS с 23 до 35 месяцев соответственно. В этом исследовании, как и во французском испытании IFM-94, самая большая выгода со второй ASCT наблюдалась у пациентов, которые были не в состоянии достигнуть, по крайней мере, частичной ремиссии после первой аутологичной трансплантации. Напротив, пациенты, которые достигли ≥nCR или ≥VGPR после первой ASCT, не извлекли выгоду от тандемной пересадки. Основываясь на этих результатах, National Comprehensive Cancer Network Multiple Myeloma разработало рекомендации по лечению множественной миеломы версии 2.2009, указывая, что тандемная трансплантация в течение шести месяцев после первой пересадки – метод выбора для пациентов с частичным ответом или резистентностью после первой ASCT.

Два больших исследования III фазы French Francophone Myeloma Intergroup (IFM) и Italian Myeloma Network (GIMEMA) сравнили бортезомиб + дексаметазон (VD) и бортезомиб + талидомид + дексаметазон (VTD) с традиционной комбинацией винкристин + адриабластин + дексаметазон (VAD) и дексаметазон + талидомид (TD) как терапию индукции для младших пациентов, являющихся кандидатами на проведение ASCT. В обоих исследованиях VD и VTD превосходили группу контроля по частоте CR+nCR (19% с VD и 36% с VTD) и ≥VGPR (47% с VD и 60% с VTD), это касалось и факторов высокого риска, таких как делеция 13 хромосомы и транслокации (4;14). Важно, что высококачественные ответы, замеченные на режимах с бортезомибом, далее увеличивались после первой ASCT до ≥nCR (≥VGPR) 35% (62%) с VD и 57% (77%) с VTD. Это привело к уменьшению необходимости во второй ASCT для пациентов, рандомизированных к VD в сравнении с назначенными на VAD. Время наблюдения увеличено для оценки увеличения пострансплантационных CR или ≥VGPR, если таковые вообще имеются.

Пострансплантационная поддерживающая терапия у пациентов с множественной миеломой

Post Transplantation Maintenance In Patients With Multiple Myeloma

Thierry Facon, MD, Hospital Claude Huriez, Lille, France

ASCT, как полагают, является стандартом лечения у пациентов <65 лет с множественной миеломой, составляющих подавляющее большинство пролеченных по этой программе. Режимы поддерживающей терапии были разработаны для увеличения продолжительности ответа. α-интерферон (IFN) показал весьма скромное увеличение PFS без усовершенствования OS. Позже были начаты исследования по изучению поддерживающей терапии с талидомидом, бортезомибом и леналидомидом.

Исследования IFM 99-02 показали, что использование талидомида могло улучшить VGPR, трехлетнюю EFS и четырехлетнюю OS. Однако существенная группа пациентов из-за побочных эффектов, таких как невропатия, усталость и обстипация, была вынуждена прекратить прием талидомида. Австралийские и тунисские исследования также показали хорошие результаты с использованием талидомида в поддерживающей терапии. Исследование «тотальная терапия 2» также показало улучшение выживаемости пациентов, получающих талидомид. Однако британское исследование указало, что поддерживающая терапия талидомидом может быть вредной для пациентов с 17p-.

Дополнительные исследования, оценивающие роль других потенциальных режимов индукции, включают испытание HOVON 65/GMMG HD4, сравнивающие бортезомиб с поддерживающей терапией талидомидом, CALGB 100104 и IFM 2005‐02 – роль леналидомида в поддерживающей терапии.

Резюме

В эпоху новых лекарственных агентов, обладающих высокой эффективностью, роль пересадки находится под вопросом. Чтобы ответить на поставленные вопросы, запущено совместное американско-французское исследование, в котором все пациенты в дебюте получают 2 цикла комбинации леналидомида-бортезомиба-дексаметазона (RVD), а затем рандомизируются на группу, получающую еще 6 циклов RVD, и группу с ASCT, сопровождаемую 2 циклами RVD. Пациентам обеих групп в последующем будет проведена 18-месячная поддерживающая терапия леналидомидом. Если это исследование покажет превосходящие или эквивалентные результаты у пациентов, не получавших ASCT, то вероятно, что ASCT будет сохранен только для рецидивировавших пациентов. Кажется, что в эпоху новых лекарственных агентов роль тандемной трансплантации снижается.

Литература:

Подготовил А.В. Колганов

Химиотерапия множественной миеломы

Множественная миелома (син.: миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера), по классификациям REAL/WHO, относится к периферическим (зрелоклеточным) В-клеточным опухолям.
Ограниченная опухоль того же строения, но располагающаяся как в костях, так и вне костной системы, — плазмоцитома, как правило, бывает начальным проявлением множественной миеломы.
Опухолевая ткань миеломы состоит из клеток плазмоцитарного ряда, обычно продуцирующих парапротеин (моноклональный иммуноглобулин, М-градиент).
Моноклональная продукция характеризуется синтезом структурно полноценных молекул иммуноглобулинов, фрагментов иммуноглобулинов или сочетанием тех и других.
Заболеваемость множественной миеломой составляет приблизительно 3-4 случая на 100 000 населения. Смертность от миеломы довольно высока: медиана выживаемости больных, получавших лечение, по данным разных авторов, колеблется от 18 до 51 мес, нелеченных — значительно меньше. Миелома — заболевание старшего и пожилого возраста. У лиц моложе 30-40 лет встречается реже, у детей — практически никогда.
При диагностике множественной миеломы основными служат три критерия:
1) обнаружение клональных плазматических клеток в миелограмме и/или плазмоклеточной опухоли в материале, полученном из пораженной ткани;
2) наличие моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче;
3) выявление признаков поражения органов и тканей, связанных с миеломой (1 и более) 2:
С — гиперкальциемия (уровень кальция сыворотки крови на 0,25 ммоль/л выше верхней границы нормы или более 2,75 ммоль/л);
R — почечная недостаточность (уровень креатинина в сыворотке крови более 173 мкмоль/л);
А — анемия (уровень гемоглобина на 2 г/дл ниже нижней границы нормы или менее 10 г/дл);
В — остеолитические очаги или остеопороз с компрессионными переломами. Для диагностики множественной миеломы обязательно наличие плазмоклеточного опухолевого поражения.
Использование этой диагностической системы позволяет выделить группу пациентов с активной или симптоматической миеломой, которым необходимо лечение.
Миелома подразделяется на варианты по типу продуцируемого моноклонального иммуноглобулина. Частота распределения различных иммунохимических типов миеломы приблизительно соответствует концентрации различных классов нормальных иммуноглобулинов в сыворотке: миелома G обнаруживается в 53-59% случаев, миелома А — в 23-25 %, D — в 2-5 %, Е и М — менее чем в 1 % случаев. Миелома Бенс-Джонса встречается у 11-21 % больных, несекретирующая и диклоновая — очень редко.
Поскольку множественная миелома более чем в 90% случаев исходно является генерализованным опухолевым заболеванием, в наиболее распространенной классификации В.G.M. Durie, S.Е. Salmon миелома распределяется по стадиям в соответствии с клинико-лабораторными признаками, косвенно отображающими объем опухолевой массы (табл. 10.9).
Таблица 10.9. Стадии множественной миеломы (В.CM. Durie, S. Е Salmon, 1975)

Дополнительным признаком, определяющим подстадию, является состояние функции почек:
А — относительно нормальная (креатинин сыворотки менее 170 мкмоль/л);
В — недостаточная (креатинин сыворотки равен или более 170 мкмоль/л).
В 2005 г. была предложена новая международная классификация множественной миеломы (International Staging System, ISS), которая выделяет три стадии заболевания в зависимости от уровня альбумина и в2-микроглобулина в сыворотке крови (табл. 10.10).
Таблица 10.10. Международная классификация множественной миеломы (ISS, 2005)

Эта международная система стадирования миеломы признана прогностически высокозначимой, т.к. позволяет оценить прогноз болезни у пациентов различных возрастных групп, проживающих в любых географических регионах, независимо от интенсивности химиотерапии (XT).
На прогноз множественной миеломы кроме показателей в2-микроглобулина и альбумина сыворотки крови влияет и ряд других признаков. К неблагоприятным прогностическим факторам относятся повышение уровня С-реактивного белка, активности лактатдегидрогеназы (ЛГД), высокий пролиферативный индекс плазматических клеток, плазмобластная морфология опухолевых клеток, возраст больных 69 лет и старше, а также тяжелое общее состояние. Существенно влияют на прогноз хромосомные аномалии. Прогноз хуже при моносомии или делеции хромосомы 13, гиподиплоидии, делеции хромосомы 17 с мутацией или утратой гена-супрессора р53, транслокациях t(4;14) (p16.3;q32) и t(14;16) (q32;q23).

Выбор метода терапии

Выбор метода терапии зависит от исходных прогностических признаков, возраста больных, предшествующего лечения и его результатов, периода заболевания, наличия инфекционных осложнений и сопутствующих заболеваний.
Хирургическое лечение в виде ламинэктомии при сдавлении спинного мозга опухолевыми массами с целью быстрого его освобождения применяют в исключительных случаях, когда, несмотря на системную XT, нарастает неврологическая симптоматика. При переломах в местах крупных опухолевых узлов с большим диастазом отломков используют хирургический остеосинтез. Большие опухоли длинных трубчатых костей удаляют оперативно с последующим эндопротезированием. Для лечения боли при компрессионных переломах позвонков применяют новейшие методы — чрескожную вертебропластику и чрескожную баллонную кифопластику.
Лучевое лечение проводят в качестве паллиативного локального облучения в дозе 30-36 Гр крупных очагов поражения в опорных частях скелета (позвоночник, кости таза, бедренные, мало- и большеберцовые, плечевые кости) во всех случаях угрозы патологических переломов. Для облегчения боли в костях при множественной миеломе рекомендуется однократное облучение в дозе 8-10 Гр. Лучевому лечению также подлежат локальные плазмоцитомы и опухолевые массы, сдавливающие спинной мозг или его корешки.
Гормонотерапия применяется как в виде самостоятельного противоопухолевого лечения, так и в сочетании с XT. В целях гормонотерапии используют кортикостероидные препараты: дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон (Медрол) и др. Гормонотерапия в монорежиме проводится при рефрактерной к лечению миеломе и невозможности лечения цитостатическими агентами из-за низкого уровня лейкоцитов и/или тромбоцитов.
В этих случаях глюкокортикоиды назначают в повышенных дозах: дексаметазон 20 мг/м2, Солу-Медрол 1 г/м2 или соответствующие дозы других кортикостероидов внутрь или в/в 3-4 раза в неделю, ежедневно или через день, в течение 3-4 нед. с интервалом 4-5 нед. Кортикостероидные гормоны входят в состав подавляющего большинства программ химиотерапии. В ряде схем (VAD и ее аналоги) кортикостероиды используются не как дополнительный компонент, а как одно из основных средств противоопухолевого воздействия.
Химиотерапия — основной метод лечения множественной миеломы, с ее помощью у 50-80% больных удается получить довольно стойкую ремиссию, во время которой многие прежде лежачие больные получают возможность не только передвигаться, но и возвращаться к посильному труду.
Тактика ведения больных моложе 65 лет и пожилых пациентов отличается. Для лечения первичных пациентов с множественной миеломой моложе 65 лет используют высокодозную XT с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Пожилым и пациентам, имеющим противопоказания к высокодозной XT, назначают стандартную химиотерапию.

Стандартная химиотерапия

Чаще всего для лечения миеломы применяется мелфалан в монорежиме либо в сочетании с преднизолоном и в комплексе с другими препаратами, в виде полихимиотерапии (ПХТ). Эффективность XT мелфаланом и преднизолоном (схема MP) составляет 60%, длительность ремиссии — 18 мес, продолжительность жизни — 24-36 мес. Полные ремиссии при терапии по схеме MP достигаются редко.
Мелфалан (Алкеран) применяют в разных дозах и режимах. Низкие дозы — 0,1 мг/кг, в среднем 6-8 мг в сутки или 10 мг через день — дают внутрь ежедневно длительно, до снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов. После восстановления их количества курсы лечения повторяют.
Лейкопения и/или тромбоцитопения у больных с миеломой наступает часто и держится дольше, чем при многих других гемобластозах. Средние дозы — внутрь 0,15-0,25 мг/кг или 10-15 мг в сутки — используют короткими, 4- или 7-дневными циклами, повторяя каждые 4-6 нед. Мелфалан следует принимать натощак, за 1 ч до завтрака. Повышенные дозы — 16-20 мг/м2, в среднем 30-40 мг/сут — вводят в/в 3-4 раза каждые 2 нед.
После 4-недельного перерыва циклы повторяют. В/в в тех же дозах вводят также сарколизин. Во избежание выраженного угнетения нормального кроветворения при почечной недостаточности дозы мелфалана и сарколизина должны быть уменьшены на 30-50%.
Равноценное с мелфаланом и сарколизином действие оказывает циклофосфамид, препарат менее гемодепрессивный, чем мелфалан. Циклофосфамид вводится в/м дробными дозами (150-200 мг ежедневно или 400 мг через день) или 1000-1200 мг в/в 1 раз в неделю, суммарно в среднем 6-8 г.
Мелфалан и циклофосфамид можно применять последовательно, чередовать и давать вместе в сниженных наполовину дозах каждого из них. Частота ремиссий при лечении мелфаланом и циклофосфамидом составляет 50-60% и несколько возрастает при добавлении к ним преднизолона.
Последний предпочтительно применять не длительно малыми дробными дозами, а короткими интенсивными циклами по 4-7 дней в дозе 1-2 мг/кг (40-60 мг/м2) параллельно с введением химиопрепаратов.
Обычно у нелеченных больных терапию начинают с применения мелфалана с преднизолоном.
Большинство авторов рекомендуют следующий режим сочетания мелфалана с преднизолоном (MP):
Мелфалан — 9 мг/м2 (0,25 мг/кг) внутрь в 1-4-й день.
Преднизолон — 1-2 мг/кг внутрь в 1-4-й день.
При лейкопении и/или тромбоцитопении вместо циклофосфамида и мелфалана может быть использован отечественный препарат цифелин (Асалин), пептидное производное сарколизина, в дозе 0,5-1 г ежедневно в течение 20-25 дней.
Комбинированная химиотерапия, благодаря интенсивному и разнообразному воздействию, немного чаще и быстрее вызывает ремиссии, чем лечение по схеме MP, но на длительность ремиссий и продолжительность жизни эти различия влияют мало. Полихимиотерапию обычно назначают при быстро прогрессирующей миеломе, при наличии противопоказаний к высокодозной XT или при развитии резистентности к терапии мелфаланом и преднизолоном. Из схем ПХТ наиболее широкое распространение получили программы М2 и альтернирующий режим VMCP/VBAP (табл. 10.11).
Таблица 10.11. Основные режимы полихимиотерапии и гормонотерапии при множественной миеломе

Примечание:
* Кармустин может быть заменен Белустином (CCNU) в дозе 80 мг внутрь в схемах VBAP и АВСМ, VBMCP
** В режиме непрерывной в/в инфузии
Программа АВСМ предпочтительна при лечении пациентов с сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки и нейропатией, поскольку в нее не входят кортикостероиды и винкристин.

Схему VAD чаще используют при агрессивно протекающей миеломе, когда необходимо быстро получить ответ, а также при почечной недостаточности в связи с тем, что невозможно подобрать адекватную негемодепрессивную дозу мелфалана.
Стандартную терапию продолжают до достижения максимального противоопухолевого эффекта, а затем еще 3-6 мес, т.е. до фазы плато. Фаза плато — стойкая стабилизация болезни, продолжающаяся не менее 6 мес, с максимально низким уровнем М-протеина в сыворотке крови и/или моче, отсутствием необходимости в трансфузиях. Как правило, фаза плато достигается после как минимум 6-12 курсов химиотерапии.
Постоянное поддерживающее лечение цитостатическими препаратами нецелесообразно, т. к. его польза сомнительна, а риск развития вторичного лейкоза и инфекционных осложнений увеличивается.
В последние годы для лечения первичных больных с миеломой стали использовать новые лекарственные агенты (талидомид, бортезомиб).
Талидомид широко применялся в мире как седативное и снотворное средство, а затем был запрещен из-за тератогенного эффекта. Препарат в России не зарегистрирован. Талидомид оказывает антиангиогенное действие, уменьшая васкуляризацию опухоли, индуцирует апоптоз миеломных клеток, ингибирует экспрессию цитокинов, вовлеченных в регуляцию пролиферации опухолевых клеток при миеломе. Талидомид назначают по 200 мг/сут внутрь в сочетании с короткими 4-дневными курсами дексаметазона 40 мг внутрь (схема TD). Эффективность лечения по схеме TD составляет 64-72%.
Для лечения пациентов с множественной миеломой, которым не планируется высокодозная XT, применяют также сочетание талидомида с MP-терапией (схема МРТ). Основанием для использования данной программы лечения стали результаты двух крупных рандомизированных клинических исследований, которые показали более высокую эффективность терапии по схеме МРТ по сравнению MP-терапией. При эффективности МРТ-терапии 76-81 % частота полных ремиссий составляет 16%. Более того, добавление талидомида к MP-терапии в одном из этих исследований почти на 2 года улучшило медиану выживаемости.
Из побочных эффектов талидомида следует обратить внимание на тромбозы глубоких вен, нейротоксичность, сонливость, отеки, запор, слабость, головокружения, брадикардию. Во время лечения талидомидом необходимо профилактическое назначение анти коагулянтов.
Бортезомиб (Велкейд, PS-341) представляет собой дипептид борониковой кислоты и является мощным селективным обратимым ингибитором протеасомного комплекса. Бортезомиб подавляет активность химотрипсина, который является одним из компонентов ферментного комплекса протеасомы 26S, препятствует расщеплению I/сВ (ингибитора ядерного фактора каппа В — NF/cB). В результате активация NF/cB становится невозможной, что, в свою очередь, тормозит каскад событий, способствующих опухолевой пролиферации.
Для лечения первичных больных с множественной миеломой используют сочетание бортезомиба с мелфаланом и преднизолоном (схема VMP). Более высокая эффективность лечения по схеме VMP по сравнению с MP-терапией показана в крупном рандомизированном исследовании VISTA.
Эффективность VMP составила 71 %, полные ремиссии получены в 30% случаев, медиана времени до прогрессирования — 24 мес. На основании полученных результатов авторами обсуждается возможность применения VMP в качестве стандартной терапии первой линии при множественной миеломе.
Рекомендуется следующий режим сочетания бортезомиба с мелфаланом и преднизолоном (VMP):
Циклы 1-4:
Бортезомиб — 1,3 мг/м2 в/в в 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32-й дни.
Мелфалан — 9 мг/м2 внутрь в 1-4-й день.
Преднизолон — 60 мг/м2 внутрь в 1-4-й день.
Интервал между циклами 10 дней.
Циклы 5-9:
Бортезомиб — 1,3 мг/м2 в/в в 1, 8, 22 и 29-й дни.
Мелфалан — 9 мг/м2 внутрь в 1-4-й день.
Преднизолон — 60 мг/м2 внутрь в 1-4-й день.
Интервал между циклами 14 дней.
Во время лечения бортезомибом из нежелательных явлений наиболее часто возникают желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея и запор. Кроме того, часто отмечается утомляемость, тромбоцитопения и сенсорная нейропатия.
Высокодозная XT с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Этот метод обычно рекомендуют для лечения первичных больных с множественной миеломой моложе 65 лет при удовлетворительном общем состоянии и сохранной функции внутренних органов. Высокодозная химиотерапия увеличивает частоту достижения полных ремиссий до 22-44%, улучшает общую выживаемость и выживаемость, свободную от прогрессирования, по сравнению со стандартными методами XT.
Так, медиана общей выживаемости продолжительнее на 12-15 мес, а медиана выживаемости, свободной от прогрессирования, — на 10-22 мес. при использовании высокодозной XT с аутотрансплантацией ГСК по сравнению со стандартной химиотерапией.
При планировании высокодозного лечения индукционный этап предполагает проведение 3-4 курсов индукционной XT. Мобилизация и сбор ГСК осуществляются путем в/в введения циклофосфамида в дозе 4-6 г/м2 с последующим назначением рекомбинантных ростовых факторов гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) 250 мкг/м2 п/к.
При повторных цитаферезах желательно получить такое количество клеток CD34+, которое оказалось бы достаточным для проведения двух аутотрансплантаций. После сбора стволовых клеток CD34+ выполняется высокодозная XT (консолидация) с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Наиболее часто используемым режимом кондиционирования является введение мелфалана в дозе 200 мг/м2.
В настоящее время продолжаются исследования по оценке эффективности повторных курсов высокодозной химиотерапии с трансплантацией ГСК. Имеющиеся данные пока не позволяют рекомендовать плановую двукратную высокодозную XT с двойной аутотрансплантацией ГСК, но целесообразно заготавливать стволовые клетки в количестве, достаточном для двух трансплантаций.
Согласно опубликованным результатам, преимущество от повторной высокодозной XT имеют лишь больные, не достигшие очень хорошей частичной ремиссии после первой высокодозной химиотерапии. Интервал между курсами составляет 3-6 мес.
При планировании высокодозной XT для индукции ремиссии обычно применяли дексаметазон в высокой дозе, схему VAD или аналогичные программы. Использование программы VAD позволяет получить быстрый противоопухолевый эффект и не оказывает воздействия на качество сбора гемопоэтических стволовых клеток.

Однако для лечения по схеме VAD требуется установление венозного катетера, что значительно повышает риск катетерной инфекции и тромбозов. Кроме тогб, при использовании схемы VAD частота полных ремиссий составляет не более 10%. Достижение полной или очень хорошей частичной ремиссии обычно сопровождается улучшением выживаемости, поэтому целью индукционных программ служит увеличение частоты полных ремиссий для улучшения отдаленных результатов.
Включение в индукционные режимы перед высокодозной XT новых лекарственных агентов (талидомида и бортезомиба) значительно повышает эффективность лечения, не влияет на качество собранных ГСК и восстановление гемопоэза после трансплантации. Для индукции ремиссии при множественной миеломе назначают талидомид в сочетании с дексаметазоном в высокой дозе (схема TD). Эффективность лечения по схеме TD достигает 63-65%, но частота полных или почти полных ремиссий составляет лишь 7,7 %.
Индукционная программа, включающая бортезомиб с высокими дозами дексаметазона (схема VD), эффективна у 82% пациентов с множественной миеломой, при этом в 15 % случаев удается получить полную или почти полную ремиссию.
VD (предтрасплантационная)
Бортезомиб — 1,3 мг/м2 в/в в 1,4, 8 и 11-й дни.
Дексаметазон — 40 мг внутрь в 1-4-й и 9-12-й дни (1-й, 2-й циклы), с 3-го цикла — только в 1-4-й день.
Интервал между циклами 10 дней.
Для индукции ремиссии перед высокодозной химиотерапией используют также сочетание бортезомиба, дексаметазона и доксорубицина (схема PAD), эффективность этой программы составляет 83 %, частота достижения очень хорошей частичной ремиссии — 42%.
PAD
Бортезомиб — 1,3 мг/м2 в/в в 1,4, 8 и 11-й дни.
Доксорубицин — 9 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия 1-4-й день.
Дексаметазон — 40 мг внутрь в 1-4, 8-11 и 15-18-й дни 1-го цикла; со 2-го по 4-й цикл — только в 1-4-й день.
Повторение цикла на 29-й день, считая от 1-го дня предыдущего цикла.
Учитывая более высокую эффективность индукционных программ с включением новых лекарственных препаратов, лечение по схеме VAD не следует применять в качестве индукционной терапии перед высокодозной XT.
Совершенно очевидно, что при миеломе и высокодозное лечение не предотвращает развития рецедивов. Многие годы для поддержания ремиссии использовали ИФН-а (Интрон А, Роферон А, Реаферон) в дозе 3 млн МЕ/м2 п/к 3 раза в неделю. Учитывая частоту развития побочных эффектов и незначательное улучшение выживаемости, этот метод используется редко.
Чаще используется поддерживающая терапия талидомидом в дозе 200 мг в день. Поддерживающая терапия талидомидом может быть рекомендована в течение года для пациентов, не достигших полной ремиссии после трансплантации аутологичных ГСК.
Оценка результатов лечения множественной миеломы в настоящее время проводится согласно международным критериям по оценке эффективности лечения (2006) по изменению уровня М-градиента в сыворотке и по экскреции легких цепей иммуноглобулина с мочой (табл. 10.12).
Таблица 10.12. Международные критерии эффективности лечения множественной миеломы (В.G.М. Durie и соавт., 2006)

Обязательным признаком успешного лечения считается отсутствие новых очагов поражения в костях и нормальный уровень кальция в сыворотке. Исследование костного мозга необходимо только для подтверждения полной ремиссии и оценки эффективности лечения при несекретирующей миеломе. Любой полученный ответ необходимо подтвердить дважды результатами повторных исследований.
Рецидивы при множественной миеломе неизбежно наступают у большинства больных. Если рецидив развивается после 6 мес. сохранения фазы плато, то возобновление первичной терапии успешно в 50% случаев. Эффективность повторной терапии выше у больных с длительностью фазы плато более 1 года. В случае развития ранних рецидивов в первые полгода после завершения лечения целесообразна смена программы терапии.
Для лечения рецидивов множественной миеломы с успехом используется бортезомиб (Велкейд) как в монорежиме, так и в сочетании с дексаметазоном (схема VD) (см. табл. 10.11). Высокая эффективность бортезомиба (35%) показана в крупном исследовании, при этому 10% пациентов получены полные ремиссии.
Результаты другого рандомизированного исследования выявили бол^е высокую эффективность бортезомиба (43%) по сравнению с высокими дозами Дексаметазона (18%). Медиана выживаемости, свободной от прогрессирования, составила 6,2 мес. при лечении бортезомибом и 3,5 мес. при назначении дексаметазона; медиана общей выживаемости оказалась продолжительнее на 6 мес. по сравнению с лечением дексаметазоном и составила 29,8 us 23,7 мес. соответственно.
Сочетание бортезомиба с пегилированным липосомным доксорубицином также применяют для лечения рецидивов множественной миеломы. (Пегилированный липосомный доксорубицин в России для лечения миеломы не зарегистрирован.)
Одной из эффективных при ранних рецидивах является схема VAD, позволяющая достичь 40-65 % объективных ответов. Кроме VAD для лечения рецидивов могут использоваться аналогичные программы: V1D, NOP.
При развитии резистентности к схеме VAD и ее аналогам используют такие схемы, как EDAP, DC-1E, а также циклофосфамид в высокой дозе (3,6 г/м2). Применение этих режимов XT возможно при обеспечении адекватной сопроводительной терапии, и прежде всего назначении ГМ-КСФ или Г-КСФ, а при необходимости — антибактериального и противогрибкового лечения. Использование высоких доз циклофосфамида должно обязательно сопровождаться введением месны (Уромитексан).
В большинстве стран мира для лечения рецидивов множественной миеломы в настоящее время применяют талидомид в монорежиме и в сочетании с дексаметазоном. Эффективность талидомида в монорежиме составляет приблизительно 30%, а добавление дексаметазона повышает эффективность терапии до 50-60%. Обычно лечение начинают с талидомида; в отсутствие эффекта через 6-8 нед. добавляют дексаметазон.
Исследования последних лет показали высокую эффективность сочетания леналидомида с дексаметазоном. Леналидомид (Ревлимид, СС-5013) — аналог талидомида и по эффективности не уступает своему предшественнику. В двух крупных рандомизированных исследованиях показано, что сочетание леналидомида с дексаметазоном у больных с рецидивом множественной миеломы существенно увеличивало общую эффективность лечения (60%) по сравнению с дексаметазоном (22%). Частота полных ремиссий также оказалась значительно выше при сочетании леналидомида и дексаметазона (15 %), чем при лечении дексаметазоном (2 %).
В обоих исследованиях показано увеличение медианы выживаемости, свободной от прогрессирования, при лечении леналидомидом и дексаметазоном по сравнению с дексаметазоном (11,1 us 4,7 мес.) и медианы общей выживаемости (35 us 31 мес). Результаты этих исследований позволяют рекомендовать сочетание леналидомида с дексаметазоном для лечения рецидивов миеломы.
Циклы 1-4:
Леналидомид — 25 мг внутрь в 1-21-й день.
Дексаметазон — 40 мг внутрь в 1-4,9-12, 17-20-й дни.
Курс возобновляется на 29-й день от начала предыдущего курса.
С 5-го цикла:
Леналидомид — 25 мг внутрь в 1-21-й день.
Дексаметазон — 40 мг внутрь в 1-4-й день.
Курс возобновляется на 29 день от начала предыдущего курса.
Переносимость леналидомида лучше, чем талидомида. Лечение леналидомидом обычно не вызывает сонливости, запора или нейропатии, хотя миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) развивается чаще, чем при лечении талидомидом. Учитывая увеличение риска развития тромбозов при использовании леналидомида, необходима профилактическая антикоагулянтная терапия низкомолекулярным гепарином или назначение аспирина.
Бисфосфонаты
Стандартная практика ведения больных с множественной миеломой включает назначение бисфосфонатов для профилактики и лечения костных осложнений. Бисфосфонаты вводят больным с миеломой и остеолитическими поражениями или остеопенией с компрессионными переломами позвонков.
Каждые 3-4 нед. для в/в введения используют такие бисфосфонаты, какзоледроновая кислота (Зомета) по 4 мг, памидронат натрия (Аредиа) по 90 мг. Лечение золедроновой кислотой или памидронатом натрия следует продолжать в течение 2 лет. Клодронат, как пероральный, так и внутривенный, в качестве альтернативного бисфосфоната используется во всем мире, кроме США.
Поскольку лечение бисфосфонатами может сопровождаться нарушением функции почек, исследование уровня креатинина сыворотки крови необходимо выполнять перед каждым введением препаратов. В случае развития почечной недостаточности в процессе лечения бисфосфонатами его следует прервать.
Учитывая риск развития остеонекроза челюсти при лечении бисфосфонатами, перед назначением препаратов этой группы необходимо тщательное стоматологическое обследование, лечение инфекций полости рта. Во время лечения необходимо регулярное наблюдение больных стоматологом, соблюдение правил гигиены полости рта во избежание инвазивных стоматологических манипуляций.
О.М. Вотякова

Опубликовал Константин Моканов