Нейропептиды

Почему нейропептиды

Нейропептиды. Индивидуальный подход к каждому

Каждый человек уникален. Как неповторимы физические и духовные свойства отдельной личности, так индивидуальны проявления и течение болезни у разных людей. С этим связаны особенности симптомов и развития болезней, различная эффективность терапии и лекарственных препаратов.

Но врачам и фармакологам, смирившимся в мыслью, что лекарства «для всех» не бывает, ученые предложили совершенно новые лекарственные препараты, созданные на основе эндогенных, собственных регуляторов организма человека — регуляторных пептидов, открытие которых стало одним из значительных событий прошлого столетия в биологии.

Регуляторные пептиды являются универсальными эндогенными биорегуляторами клеточных функций в организме человека, среди которых особое место занимают нейропептиды — регуляторы функций нервной системы.

Нейропептиды состоят из цепочек аминокислот, создаются путем расщепления большой белковой молекулы-предшественника на более мелкие цепочки в зависимости от потребностей организма в каждой конкретной ситуации, в том числе для восстановления и нормализации функциональной активности ЦНС при воздействии неблагоприятных факторов (или патологии).

Их действие распространяется от одной клетки до организма в целом: они ускоряют восстановление поврежденных нервов и созревание нервно-мышечной системы, оказывают противовоспалительное действие, влияют на болевую чувствительность, регулируют работу сердечно-сосудистой системы, моделируют поведенческие реакции, состояние сон-бодрствование, процессы фиксации информации и многое другое.

Уникальный механизм действия пептидов обусловлен наличием пептидного континуума и каскада, впервые описанных выдающимся советским ученым, одним из разработчиков пептида Семакс, академиком РАМН И.П. Ашмариным.

Суть следующая: каждый регуляторный пептид имеет спектр биологической активности, определяемый, во-первых, его непосредственным взаимодействием с клеткой-мишенью и, во-вторых, его способностью индуцировать выход ряда других пептидов, которые в свою очередь, также могут служить индукторами выхода следующей группы пептидов и т.д., в результате чего первичные эффекты того или иного пептида пролонгируются и развиваются в организме.

Этим определяются основные свойства лекарственных препаратов, созданных на основе синтезированных естественных аминокислот (нейропептидов) человека:

  • высокая эффективность в малых и сверхмалых дозах — физиологическая активность пептидов во много раз превышает активность обычных химических соединений;
  • отсутствие нежелательных побочных эффектов, в том числе аллергических реакций — аналог природных аминокислот человека «признается» организмом как собственный, не вызывает отторжения, нежелательного взаимодействия, аллергии и запускает необходимые нормализующие и восстанавливающие естественные реакции;
  • индивидуальность действия — являясь аналогами собственных биорегуляторов человека, нейропептиды воздействуют на каждый организм таким образом, который необходим именно данному организму и именно в данной ситуации, будь то профилактика, лечение или восстановление;
  • комплексность и длительность действия — существуя в организме короткое время, нейропептиды становятся начальным звеном цепи реакций, которые, с одной стороны, длятся часами, а с другой, влияют на различные процессы в клетках;
  • длительность последействия — способствуя нормализации деятельности ЦНС организма, нейропептиды восстанавливают и его естественную саморегуляцию, которая может быть нарушена в результате действия неблагоприятных факторов или развития патологии.

  • Пептидный континуум
  • Нарушение работы
  • Восстановление

Что такое пептиды

Пептиды — секрет молодости и здоровья

Пептиды (от греч. Πεπτος — питательный) – это молекулы, составные части белка, размером не более 1 нм. Состоят они из аминокислот, соединённых в цепочку пептиднойсвязью. Каждый орган нашего тела имеет свои пептиды – мозг, сердце, печень, лёгкие и т. д. Именно белки-пептиды являются строительным материалом для организма. Роль пептидов состоит в том, чтобы регулировать физиологические процессы и быстро исправлять возникшие сбои.

Пептиды постоянно синтезируются в клетках нашего тела. Их свойства уникальны. Являясь частью ДНК, пептиды несут в себе всю необходимую информацию, помогают клеткам восстанавливаться и следят за правильной работой каждой клетки организма. Более того, пептиды способны не только лечить клетки, но и обновляя их, продлевать им жизнь, то есть, фактически, омолаживать организм на клеточном уровне.

Пептиды оказывают сразу несколько видов воздействия:

  • Они умеют инициировать омоложение клеток и их восстановление, делают быстрым вывод продуктов распада из организма, тем самым увеличивая продолжительность их жизни.
  • Пептидные комплексы помогают организму не поддаваться отрицательному влиянию неблагоприятной экологической обстановки, они также компенсируют вред от уже имеющихся вредных привычек.
  • Пептиды существенно ускоряют реабилитацию после перенесенных человеком заболеваний и травм.

Именно эти свойства пептидов заставили заговорить о них весь мир.

Целительные силы заложены в самом организме человека, и он обязан работать, как самовосстанавливающаяся система — именно благодаря пептидам. Благодаря этой способности люди должны жить не 60-70 лет, а до 120, и даже больше!

Пептидами давно уже пользуются многие известные люди, вот некоторые из них:

— Министр энергетики ОАЭ Шейх Саид;
— летчик-космонавт Г.М. Гречко;
— Президент Республики Беларусь Александр Лукашенко,
— Президент Республики Казахстан Нурсултан Назарбаев с супругой.
— Король Таиланда Пхумипон Адульядет
— Артисты — Валерий Леонтьев, Елена Степаненко и Евгений Петросян, Михаил Задорнов…
— академик Ж.И. Алферов…

Именно поэтому многие наши актеры и известные люди выглядят сейчас также, как и 20 лет назад. Кажется, что время не коснулось их…

Минуя множество посредников, уникальные разработки Санкт-Петербургского института геронтологии и НПЦРИЗ теперь напрямую попадают к потребителю. А это самым приятным образом сказалось на их цене — они стали абсолютно доступными.

Как были открыты пептиды?

Сам термин пептиды (англ. — peptides) известен с начала прошлого века, первым ученым, который открыл синтез пептидов, был лауреат Нобелевской Премии по химии 1902 года, ученый из Германии Герман Эмиль Фишер. Он экспериментально доказал, что белки состоят из аминокислотных остатков, соединённых пептидными связями. А в 1905 году он сумел получить пептиды лабораторным путем.

Однако центральная роль белков в организмах не была признана до 1926 года, когда американский химик Джеймс Самнер (впоследствии также лауреат Нобелевской премии по химии) показал, что фермент уреаза является белком.

Сложность выделения чистых белков затрудняла их изучение. И долгие годы пептиды оставались для ученых лишь объектом изучений, некими теоретическими знаниями без практического применения. На сегодняшний день известно о почти 2000 пептидах.

И лишь советские ученые под руководством проф. В. Х. Хавинсона сумели изучить биологические свойства, ценность и клиническую эффективность пептидов, установить аминокислотную последовательность и заставить пептиды «работать» на благо человечества.

Более 30 лет они трудились, чтобы создать ПЕПТИДНЫЕ БИОРЕГУЛЯТОРЫ, препараты, быстро и эффективно омолаживающие организм!

Профессор Хавинсон показал в ходе 15-летнего эксперимента, что правильный, регулярный прием пептидных биорегуляторов снизил смертность на 40% в контрольной группе. Столь впечатляющий результат является рекордным в вопросе продления жизни!

Сегодня на базе института биорегуляции и геронтологии города Санкт-Петербурга, под руководством доктора медицинских наук В.Х. Хавинсона создаются препараты, способные в прямом смысле омолодить организм.

Из интервью В.Хавинсона:

«Мы провели 25 экспериментов, больше всех в мире. Подчеркиваю, НИ В ОДНОЙ СТРАНЕ МИРА, ни в США, ни в Европе, ни в Азии подобных экспериментов в таком объеме никто не выполнял.

Это было возможно благодаря Советскому Союзу и социализму, где наука была в почете. У нас часто спрашивают: «Почему это вы сделали, а в Америке не сделали?» Потому мы и сделали, что в России финансирование на эти цели было практически безразмерным, а в США все считали. Создание одного препарата обходится в 300-400 млн.$.

Финансирование государства способствовало тому, что в России, в Петербурге были созданы лучшие в мире ГЕРОПРОТЕКТОРЫ — вещества, замедляющие старение.»

За работу с пептидами и полученные достижения Владимир Хавинсон был номинирован на Нобелевскую премию в 2010 году. А спустя год, в 2011Европейская Ассоциация геронтологии избрала профессора своим президентом.

Почему пептидные препараты лучше и эффективнее традиционных лекарств?

Лекарства, которыми нас лечит официальная медицина, являются неорганическими (неживыми) веществами. Организм человека не способен из них создать живые клетки. Миссия большинства лекарств – уничтожение, блокировка неспецифических, аномальных белков, которые какой-либо орган начал синтезировать.

По сути, лекарство лишь борется со следствием, давая организму отсрочку и шанс поправить себя самостоятельно. Но если организм человека слишком поражен болезнью, или ослаблен старостью, тут обычные медикаменты становятся бессильны.

Пептиды же, попадая в организм, сразу начинают свою работу, замещая поврежденные цепочки аминокислот, восстанавливая клетки. Восстановив каждую клетку, пептиды заставляют её правильно работать, в итоге в организме происходит реставрация изнутри, за счет нормализации работы на клеточном уровне.

И все это без какого-либо хирургического или медикаментозного вмешательства!

Преимущества пептидов перед привычными препаратами очевидны:

    • пептиды убирают первоисточник болезни, а не ее симптомы, работая на клеточном уровне;
    • пептиды универсальны, ведь они неспецифичны, одинаковы в любом организме, поэтому лечение ими никогда не провоцирует аллергические реакции и побочные действия;
    • эффективность пептидов и их благотворное влияние доказано тридцатилетним сроком применения в медицинской практике;
    • механизм действия пептидных препаратов научно обоснован отечественными и зарубежными авторитетными учеными, действие пептидов с научной точки зрения абсолютно логично.

Нейропептиды

Нейропептиды (эндогенные опиоиды, энкефалины) представляют собой так называемую третью группу высокоактивных медиаторов. Они широко представлены в ЦНС, особенно в задних рогах спинного мозга, базальных ганглиях и вегетативной нервной системе. Синтез и высвобождение нейропептидов происходит в разных участках нейрона.

Пептиды синтезируются в рибосомах, расположенных в теле нейрона, а не в аксонах-нервных терминалях. После синтеза они упаковываются в крупные плотные пузырьки в аппарате Гольджи, затем медленно переносятся в терминаль с помощью аксонного транспорта, также медленно они оставляют синапс.

Гонгломераты пептидов в виде крупных белков предшественников, часто содержат последовательности нескольких биологически активных пептидов (Mains R., Eipper B., 1999). Низкомолекулярные медиаторы (ацетилхолин, дофамин и др.), образующиеся внутри аксонных окончаний, напротив, синтезируются быстро, а их количество в синапсе оперативно контролируется структурами нервного терминаля.

Для выявления влияния нейромедиаторов на развитие шизофрении необходимо проводить лабораторные обследования пациентов

Количество пептида, доступное для выделения, ограничено его количеством в терминале. Однако связывание пептидов с рецепторами происходит при более низких концентрациях, чем связывание низкомолекулярных медиаторов, таких, например, как ацетилхолин. Рецепторы нейропептидов, как и другие метаботропные рецепторы, действуют через внутриклеточные пути, обеспечивающие значительное усиление сигналов, поэтому для достижения эффекта на постсинаптические рецепторы требуется небольшое количество молекул пептида. Потребность в необходимом для высвобождения количестве нейропептида может быть обеспечена транспортом молекул из тела клетки.

Нейропептиды могут модулировать действие классических медиаторов. Так, в частности, действие катехоламинов часто модулируется нейропептидами — эндогенными опиоидами эндорфинов, которые способны изменять дофаминергическую трансмиссию.

Нейропептиды

Эндогенные опиоиды

  • Снижают интенсивность болевых ощущений
  • Модулируют настроение
  • Влияют на уровень стресса
  • Принимают участие в механизме формирования зависимости от психоактивных веществ
  • Играют значимую роль в процессах оперантного научения (позитивное подкрепление)
  • Облегчают выделение гормонов гипофиза, участвуют в регуляции его активности
  • Вовлечены в патогенетические механизмы развития патологии базальных ганглиев

Мелатонин

  • Регулирует цикл сон — бодрствование
  • Влияет на большинство биологических ритмов

Субстанция Р

  • Изменяет болевые ощущения (трансмиссия передачи болевых импульсов)
  • Влияет на двигательную активность
  • Модулирует настроение

Холицистокинин

  • Усиливает выделение интестинальных гормонов
  • Влияет на чувство голода
  • Принимает участие в патогенезе тревоги и панических атак

Поскольку изменение пептидергических систем отмечено при шизофрении, была высказана гипотеза, согласно которой первичным при шизофрении следует считать нарушение функционирования эндорфинов (синтеза\распада), которые в дальнейшем опосредованно влияют на дофаминергические синапсы, приводя к торможению дофаминергической передачи.

Дофаминергические окончания включают в себя и другие нейропептиды, обладающие модулирующим эффектом. Это пептиды, тормозящие дофаминергическую передачу, — холицистокинин-8 и (в меньшей степени) соматостатин. Возможностью активировать трансмиссию обладает вазоинтенстинальный пептид, в то время как нейропептид Y может активировать норадренергическую передачу.

В гиппокампе мозга больных шизофренией обнаружено снижение концентрации холицистокинина-8 и соматостатина, а в миндалине уменьшено содержание холисцистокинина-8, мет — энкефалина и вещества Р, повышен уровень нейропептида Y.

Исследования показали, что эндорфины и дезтирозил — эндорфины, холицистокинин-8, близкий к последнему пептид церулин обладают нейролептическим эффектом. Эти соединения могут быть использованы в комплексном лечении больных шизофренией.

Перспективны попытки использования для терапии шизофрении синтетических антагонистов производного холицистокинина-8-С-концевого тетрапептида (холицистокинин-4), влияющих на те дофаминергические нейроны, от активности которых зависит состояние тревоги.

Не вызывает сомнения, что в генезе шизофрении принимают участие различные нейротрансмиттеры. В настоящее время большинство ученых, хотя и медленно, отходят от исключительной концентрации внимания лишь на нарушении активности дофаминергических нейронов при этом заболевании. Изучаются искаженные взаимодействия между системами нейромедиаторов, при этом в центре внимания по-прежнему остаются дофамин, серотонин и глутамат.

Вернуться к Содержанию

Антимикробные пептиды

Это относительно короткие молекулы (в среднем порядка 30–40 аминокислот), способные убивать клетки микроорганизмов. Антимикробные пептиды служат первичной мерой защиты от патогенов и задействованы в системе врожденного иммунитета. На сегодняшний день охарактеризовано более 800 таких пептидов. Они включают в себя молекулы из многих тканей и типов клеток беспозвоночных, позвоночных, растений и грибов; некоторые хемокины, цитокины, нейропептиды, нейрогормоны и фрагменты белков. Также ряд пептидов производится собственно микроогранизмами. Например, Lactococcus casea, молочнокислые бактерии — популярная добавка ко всяким «иммунизирующим» йогуртам, — продуцируют высокоактивный пептид низин.

Несмотря на огромное разнообразие, на основании структурной организации антимикробные пептиды можно разделить на несколько групп:

1. линейные α-спиральные пептиды (напр., магаинин, меллитин, цекропин);

2. пептиды, богатые определенной аминокислотой, напр., гистидином или пролином;

3. пептиды, имеющие сложную пространственную организацию, содержащие дисульфидные мостики, тиоэфирные циклы и др. К ним относятся дефензины, протегрины и лантибиотики — высокоактивные бактериальные пептиды

Тем не менее, для большинства таких пептидов характерно несколько общих черт: высокий положительный заряд (+2 ÷ +9), пространственное разделение гидрофобных и гидрофильных участков молекулы (амфифильность). Амфифильность является важной особенностью антимикробных пептидов, которая обеспечивает возможность одновременно выгодно взаимодействовать с гидрофобным ядром липидной мембраны и полярным окружением (например, с водой).

Механизмы действия

Выделяют два основных типа воздействия антимикробных пептидов на клетки: ингибирование метаболитических процессов или нарушение целостности клеточной мембраны. Большинство антимикробных пептидов вызывают гибель клетки по второму механизму. Лишь для некоторых пептидов показано действие по первому типу, среди них лантибиотики, которые селективно связываются с предшественником бактериальной стенки. Для того, чтобы достигнуть плазматической бактериальной мембраны, пептиды предварительно должны преодолеть несколько слоев клеточной стенки. В случае грам-отрицательных бактерии она состоит из внешней липополисахаридной мембраны и пептидогликанового слоя. У грам-положительных бактерий внешняя мембрана отсутствует, однако пептидогликановый слой развит гораздо сильнее. Пептиды обычно беспрепятственно достигают плазматической мембраны, и именно ее разрушение приводит гибели клетки.

Перспективы использования антимикробных пептидов в медицине

Несмотря на то, что для антимикробных пептидов характерно довольно высокие действующие концентрации (~10−7÷10−6 моль, 10−9 моль у лантибиотиков) и низкая селективность, они обладают некоторыми преимуществами: способность быстро убивать клетки-мишени, широкий спектр действия, активность в отношении штаммов, резистентных к другим антибиотикам, а также относительная трудность в развитии устойчивости. Поскольку некоторые антимикробные пептиды обладают цитотоксическим эффектом (действуют на эукариотические клетки), наиболее эффективно они могут быть использованы при лечении заболеваний наружных покровов, слизистых — без введения в кровь пациента. На сегодняшний день такие пептиды активно используются для создания новых лекарственных препаратов. Наиболее успешным примером, является циклический пептидный антибиотик рамопланин, который уже находится на стадии клинических испытаний для лечения инфекционных заболеваний дыхательных путей. Также показано, что ингаляции смеси, содержащей антимикробные пептиды, являются эффективными в терапии туберкулеза.

Все это позволяет рассматривать описанные выше молекулы в качестве основы для создания эффективных лекарств, особенно на фоне снижения потенциала обычных антибиотиков.

Лактоферрин (Lf)

Lf представляет собой белок трансферринового семейства железосвязывающих белков с м.м 80 kDа. Впервые Lf был изолирован из грудного молока. Этот белок является важной составляющей иммунной системы. Lf связывает железо и способен влиять на активность ферментов: ДНКазы, РНКазы, АТФазы, фосфатазы, и гидролиз мальто-олигосахаридов. Кроме того, что Lf является естественным антибактериальным, антигрибковым и антивирусным белком, обладает антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами, поддерживает микробаланс в гастро-интестинальной системе. Lf секретируется нейтрофилами в норме и при воспалении. Концентрация Lf в плазме коррелирует с общим количеством нейтрофилов и уровнем оборотаэтих клеток. В связи с этим определение данного белка в жидкостях организма может быть использовано в качестве показателя активации нейтрофилов.

Во время инфекции концентрация Lf в плазме, грудном молоке, моче может увеличиваться в 10-100 раз.

Глутатион

Глутатион представляет собой трипептид, синтезируемый из аминокислот цистеина, глицина и глутамата. Структура восстановленного глутатиона приведена ниже.

В организме глутатион присутствует в виде двух основных форм: восстановленной (GSH) и окисленной (GSSG)

Глутатион является одним из ключевых компонентов системы биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты клетки.

Благодаря наличию нуклеофильной SH-группы (pKa – 9,2) восстановленный глутатион (g-L-глутамил-L-цистеинил-глицин) легко вступает в реакции одно- и двухэлектронного окисления, тиол-дисульфидного обмена, алкилирования и ацилирования, обеспечивая тем самым протекание целого ряда физиологических и биохимических процессов: обезвреживание ксенобиотиков, транспорт аминокислот через клеточные мембраны, синтез простагландинов из полиненасыщенных жирных кислот и циклических эндопероксидов, передачу нервных импульсов, синтез белка и ДНК, регуляцию внутриклеточного тиолдисульфидного равновесия, модулирование конформационного состояния белковых молекул и регуляцию активности многих ферментов. Кроме того, глутатион выступает в качестве резерва цистеина в клетке и участвует в реализации механизмов программируемой клеточной гибели.

Около 10 — 15% общего внутриклеточного глутатиона содержится в митохондриях. Концентрация GSH в матриксе митохондрий печени приблизительно такая же как и в цитоплазме гепатоцитов (около 10 мМ). Внутримитохондриальный пул глутатиона поддерживается исключительно за счет поступления последнего из цитозоля, так как в митохондриях отсутствуют глутатионсинтезирующие ферменты. Одна из основных функций митохондриального глутатиона заключается в антиоксидантной защите данных органелл против активных форм кислорода (АФК), образующихся в процессе окислительного фосфорилирования. Снижение содержания митохондриального GSH неизбежно приводит к повреждению митохондрий. Окисленный глутатион восстанавливается глутатионредуктазой, либо выводится из митохондрий. Полагают, что одна молекула митохондриального окисленного глутатиона обменивается на две молекулы цитоплазматического восстановленного глутатиона.

Завершая краткую характеристику глутатиона, следует отметить, что данный трипептид является своеобразным связующим звеном между различными глутатионзависимыми ферментами.