Цитокин

Тесты с ответами по специальности «Иммунология»

Назад к списку

Поиск вопроса — введите или скопируйте/вставьте вопрос:

Пройти онлайн тестирование по данной специальности

Иммунология

1. Некоторые маркеры В-лимфоцитов:
Ответ: все перечисленные

2. Плазматические клетки происходят из:
Ответ: Т-лимфоцитов

3. Какая дифференцировка В-клеток происходит в костном мозге?
Ответ: дифференцировки В-клеток не происходит

4. В ходе иммунного ответа осуществляется кооперация между:
Ответ: макрофагами, Т- и В-лимфоцитами

5. Основные цитокины, участвующие в воспалительных процессах:
Ответ: все перечисленные

6. Основные цитокины — регуляторы клеточного иммунного ответа:
Ответ: все перечисленное

7. Основные цитокины — регуляторы гуморального иммунного ответа:
Ответ: все перечисленное

8. Основные цитокины — регуляторы кроветворения:
Ответ: все перечисленное

9. К системным эффектам провоспалительных цитокинов относят:
Ответ: все перечисленное

10. В результате острофазного ответа происходит:
Ответ: все указанное

11. К клеткам-эффекторам неспецифической иммунной защиты относят все, кроме:
Ответ: Т-лимфоциты

12. К факторам гуморальной неспецифической иммунной защиты относят все, кроме:
Ответ: антитела

13. Гранулематозное воспаление лежит в основе следующих заболеваний:
Ответ: всех перечисленных

14. К фагоцитам относят:
Ответ: нейтрофилы, макрофаги

15. К тканевым макрофагам относят все, кроме:
Ответ: базофилы и тучные клетки

16. В уничтожении внеклеточно паразитирующих инфекционных агентов участвуют:
Ответ: все перечисленные клетки

17. Циркулирующие иммунные комплексы — это:
Ответ: аллерген-1gЕ

18. В острой фазе бактериального воспаления в сыворотке наиболее значительно возрастает содержание:
Ответ: циркулирующих иммунных комплексов

19. К неспецифическим иммунологическим реакциям относятся все, кроме:
Ответ: все перечисленное

20. Гуморальные факторы антиген-неспецифической иммунной защиты организма человека:
Ответ: острофазовые белки

21. Клеточные факторы антиген-неспецифической иммунной защиты все, кроме:
Ответ: тканевые макрофаги

22. Дефекты фагоцитоза наблюдаются при:
Ответ: дефиците миелопероксидазы

23. Иммуноглобулины продуцируются:
Ответ: лимфоцитами

24. При первичном ответе сначала образуются иммуноглобулины класса:
Ответ: 1gЕ

25. Иммуноглобулины определяются везде, кроме:
Ответ: на поверхности В-лимфоцитов

26. В защите плода от инфекций участвуют, в первую очередь, иммуноглобулины класса:
Ответ: 1gА

27. К реагиновым антителам относят:
Ответ: 1gА

28. Молекулы иммуноглобулинов состоят из:
Ответ: двух полипептидных тяжелых цепей Н

29. С антигеном реагирует участок иммуноглобулинов:
Ответ: разные фрагменты в зависимости от антигена

30. В секретах различных желез и слизи желудочно-кишечного тракта в норме преобладают следующие иммуноглобулины:
Ответ: секреторные IgА

31. Ig М-антитела:
Ответ: все перечисленное верно

32. IgG -антитела:
Ответ: все перечисленное неверно

33. Парапротеины — это:
Ответ: миеломный белок

34. Часто встречающиеся инфекции при дефектах фагоцитоза:
Ответ: вирусные

35. Иммунодефицитное состояние с повышенной чувствительностью к вирусным и грибковым инфекциям. Основной дефект иммунной системы определяется, как правило, нарушением функции:
Ответ: системы комплемента

36. Повышенное содержание альфа-фетопротеина (АFР) в сыворотке отмечается при:
Ответ: беременность

37. При иммунодиагностике рака молочной железы используются следующие онкомаркеры:
Ответ: все перечисленное

38. В каких случаях целесообразно определение хорионического гонадотропина (ХГЧ)?
Ответ: опухоли матки

39. Инфекция, сопровождающаяся формированием Т-клеточного иммунодефицита:
Ответ: коклюш

40. Пути передачи ВИЧ-инфекции у взрослых:
Ответ: при половом контакте

41. Пути передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку:
Ответ: фекально-оральным путем

42. Клетки-мишени для ВИЧ:
Ответ: все перечисленное

43. Провирус ВИЧ — это вирусная:
Ответ: ДНК, интегрированная в ДНК клетки-хозяина

44. Какой уровень содержания в крови СD4+ Т-лимфоцитов является СПИД-индикаторным:
Ответ:

45. Какие методы используют для выявления ВИЧ в исследуемом материале?
Ответ: полимеразная цепная реакция (ПЦР)

46. В серонегативный период ВИЧ-инфекции провирус определяется с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в:
Ответ: моче

47. Для множественной миеломы характерны:
Ответ: все перечисленное

48. Для вирусного гепатита В характерны:
Ответ: все перечисленное неверно

49. Вирусный гепатит А передается:
Ответ: фекально-оральным путем

50. Вирусный гепатит В не передается:
Ответ: фекально-оральным путем

51. Вирусный гепатит С не передается:
Ответ: фекально-оральным путем

52. Вирусный гепатит D не передается:
Ответ: фекально-оральным путем

53. Вирусный гепатит Е передается:
Ответ: фекально-оральным путем

54. Диагностика вирусного гепатита А строится на выявлении в крови:
Ответ: антител к вирусным антигенам

55. Лабораторными показателями острого гепатита А являются обнаруживаемые в крови:
Ответ: анти-НАV, анти-НАV IgМ

56. К кислородзависимым антимикробным системам нейтрофилов следует отнести все, кроме:
Ответ: лактоферрин

57. К кислороднезависимым антимикробным системам нейтрофилов следует отнести:
Ответ: все перечисленное

58. К реакциям гиперчувствительности немедленного типа относятся следующие реакции:
Ответ: цитолитические

59. К реакциям гиперчувствительности замедленного типа относятся следующие реакции, кроме:
Ответ: анафилактические

60. Протеинурия Бенс-Джонса не отмечается при:
Ответ: хроническом миелолейкозе

61. Наиболее частой причиной гемолитической болезни новорожденных являются антитела к:
Ответ: антигенам системы-резус

62. При определении групповой принадлежности крови необходимо соблюдать все следующие условия, кроме:
Ответ: использования стандартных сывороток с низким титром

63. К ложной агглютинации при определении группы крови приводят все следующие факторы, кроме:
Ответ: низкой агглютинабельности эритроцитов

64. Причиной отсутствия агглютинации могут быть следующие факторы, за исключением:
Ответ: неправильного количественного соотношения исследуемой крови и стандартной сыворотки

65. Для выявления эритроцитарных антител используются:
Ответ: стандартные эритроциты, изготовленные на станциях переливания крови

66. Отсутствие агглютинации при определении группы крови возможно из-за:
Ответ: гемолиза эритроцитов

67. Положительная прямая проба Кумбса возможна при:
Ответ: гемолитической болезни новорожденных

68. Центральные органы лимфоидной системы:
Ответ: тимус, костный мозг

69. К периферическим органам лимфоидной системы относятся:
Ответ: все перечисленное верно

70. Основные субпопуляции т — лимфоцитов:
Ответ: Т-помощники (хелперы), Т- цитотоксические (киллеры)

71. Маркеры т-хелперов :
Ответ: все перечисленное

72. Т-хелперы распознают чужеродный антиген:
Ответ: на мембране «вспомогательных» клеток в ассоциации с белками 2-го класса главного комплекса тканевой гистосовместимости (HLA-DR, DP, DQ и др).

73. Положительная прямая проба Кумбса невозможна при:
Ответ: холецистите

74. Для системы комплемента характерно следующее:
Ответ: все перечисленное верно

75. При использовании стандартных эритроцитов для определения группы крови детей до 5 лет могут быть ошибки из-за:
Ответ: низкий титр агглютининов сыворотки

76. Основная функция центральных органов лимфоидной
системы:
Ответ: при взаимодействии с антигеном гибель незрелых лимфоцитов в результате апоптоза

77. Т-Лимфоциты человека происходят из:
Ответ: клеток селезенки

78. Т-Хелперы распознают антиген с помощью
антиген-распознающего рецептора:
Ответ: TCR-CD3 и CD4

79. Иммунофенотип цитотоксических Т-лимфоцитов:
Ответ: СD4-СD8+

80. Для определения в крови содержания Т-лимфоцитов используют реакции:
Ответ: иммунолюминесценции клеток, обработанных моноклональными антителами против СD2- и СDЗ-антигенов

81. В-лимфоциты человека происходят из:
Ответ: унипотентных предшественников В-лимфоцитов костного мозга

82. Плазматические клетки отличает от В-лимфоцитов:
Ответ: все перечисленное верно

83. Для определения в крови содержания В-лимфоцитов используют:
Ответ: все перечисленное

84. Антиген-представляющая клетка — это:
Ответ: клетка, имеющая на своей мембране белки второго класса главного комплекса тканевой совместимости (МНС-11) НLА-DR, DР, DQ

85. Цитокины — это:
Ответ: низкомолекулярные белки, выделяемые активированными лимфоцитами и макрофагами, являющиеся медиаторами воспаления и иммунного ответа

86. Естественные (натуральные) киллеры выполняют важную биологическую роль:
Ответ: все перечисленное верно

87. Функции клеток фагоцитарной системы:
Ответ: секреция биологически активных веществ, регулирующих образование других иммунокомпетентных клеток. презентация чужеродного антигена Т-лимфоцитам

88. Основные фазы фагоцитоза:
Ответ: все перечисленное

89. Показатели активности фагоцитоза
Ответ: все перечисленное

90. У новорожденных наиболее быстро формируются иммуноглобулины классов:
Ответ: IgG и IgM

Пройти онлайн тестирование по данной специальности

Назад к списку

Причины, подготовка и процедура проведения исследований цитокинового профиля

Цитокиновый профиль – это метод тестирования организма на уровень цитокинов – информационных молекул, выделяемых различными клетками, мобилизующих иммунитет, ограничивающих воспалительную реакцию и таким образом регулирующих реакцию иммунитета в ответ на травму или попадание инфекции. Именно цитокины запускают процесс восстановления всего организма или конкретного поврежденного органа или ткани.

Основные виды цитокинов: интерлейкины (ответственны за межклеточное взаимодействие между лейкоцитами), интерферон (блокирует восприимчивость клеток к вирусам) и опухолевый некротический фактор альфа (вызывает разрушение клеток опухоли).

Цитокины являются основным предметом исследования при выявлении аутоиммунных заболеваний из-за их нечетного характера. Цель анализа состоит в том, чтобы найти точные маркеры, приводящие к смерти клеток. Цитокины исследуются и при выявлении природы этих заболеваний.

Причины проведения исследования

Исследование цитокинового профиля используется при скрининге крови на цитокины. Это вещества, предупреждающие иммунную систему о попадании инфекции или повреждении клеток. Полученное предупреждение приводит к тому, что лейкоциты и лимфоциты продвигаются в нужное место для уничтожения возбудителя болезни или ремонта поврежденного места.

Исследование на цитокиновый профиль также является инструментом, используемым в случаях резкого увеличения количества высвобождаемых цитокинов – цитокиновом шторме. Это нарушение может быть вызвано некоторыми заболеваниями или лекарствами. Оно приводит к разрушению органов и тканей, внутренним кровотечениям и прочим опасным последствиям. Причины этого в том, что клетки иммунной системы начинают атаковать собственный организм.

Процедура

Цитокины высвобождаются в крови и, следовательно, нужно провести простой анализ крови. Затем образец нужно исследовать на уровень цитокинов.

Подготовка

Специальной подготовки к исследованию на цитокиновый профиль нет. Только желательно сообщить врачу об употреблении кортикостероидов – препаратов, блокирующих реакцию иммунитета на цитокины.

Высвобождение цитокинов при аллергических и аутоиммунных заболеваниях является предметом многочисленных исследований. Также еще не конца изучена причина, по которой кортикостероиды блокируют реакцию иммунитета на сигналы цитокинов.

Рак из В-клеток (клеток Ашкинази)

Как было указано, опухоли из клеток Ашкинази резко отличаются по своей гистохимической характеристике от новообразований, развивающихся из А- или С-клеток.

Клетки Ашкинази характеризуются очень высокой активностью окислительно-восстановительных ферментов, большинства гидролитических ферментов, а также неспецифической эстеразы.

Имеется достаточно оснований рассматривать высокую ферментативную активность клеток Ашкинази, резко отличную от фолликулярных клеток, как проявление способности первых к интенсивной метаболической деятельности .

Правильная гистогенетическая диагностика опухолей из клеток Ашкинази возможна на основании исследования сукцинатдегидрогеназы (СДГ), так как только в данном виде опухолей активность этого фермента остается очень высокой. В опухолях из фолликулярных и С-клеток активность СДГ низкая .

Гистохимические исследования клеток Ашкинази, а также доброкачественных и злокачественных опухолей показали, что в опухолях сохраняются свойства исходных клеток. Исследование биогенных моноаминов свидетельствует, что в той или иной степени в опухолях сохраняются и функциональные свойства.

Следовательно, опухоли щитовидной железы из клеток Ашкинази являются ярким примером сохранения ряда важнейших органоспецифических свойств клеток в процессе их малигнизации .

Проблема органоспецифичности опухолей имеет не только теоретический, но и большой практический интерес, ибо с этими свойствами новообразований могут быть связаны объективные критерии гистогенетической и дифференциальной диагностики.

«Рак щитовидной железы»,
А.И. Пачес, Р.М. Пропп

Читайте далее:

  • Дифференциальный диагноз злокачественной лимфомы с недифференцированным мелкоклеточным раком
  • Неклассифицируемые опухоли
  • Частный случай (Больная Б., 36 лет)
  • Возможность семейного характера болезни
  • Работы, посвященныы определению уровня кальцитонина
  • Частный случай (Больной Р., 39 лет)
  • Гистологическая картина медуллярного рака щитовидной железы
  • Отсутствие амилоида в медуллярном раке щитовидной железы
  • Прогноз медулярного рака
  • Прочие злокачественные опухоли
  • Плоскоклеточный рак щитовидной железы
  • Злокачественные опухоли из неэпителиальных клеток
  • Злокачественные опухоли из неэпителиальных клеток (Данные наблюдений)
  • Причины медуллярного рака щитовидной железы
  • Оброзование амилода
  • Рак из В-клеток (Гистохимические особенности)
  • Возраст больных с медуллярным раком щитовидной железы
  • Частный случай (Больная Р. 51 года)

Цитокины и их рецепторы. Функции цитокинов как сигнальных молекул

Регуляция процессов пролиферации и апоптоза клеток ткани.

См. Шмидт, Тевс Физиология человека, т.2. гл. 17.1.

Эндокринный, паракринный и нейрокринный механизмы передачи сигнала тканям и органам.

См. статьи:

· Самуилов В.Д. Программируемая клеточная смерть у растений // СОЖ.- 2001. — т.7. — №10. — с.12 – 17.

· Самуилов В.Д. Программируемая клеточная смерть у растений // СОЖ.- 2001. — т.7. — №10. — с.18 – 25.

См. Цитокины и их клеточные рецепторы.

Цитокины — небольшие пептидные информационные молекулы. Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.

Термин предложен англ. S. Cohen в 1974 г.

Цитокины активны в очень малых концентрациях. Их биологический эффект на клетки реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране. Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется.

Все цитокины, а их в настоящее время известно более 30, по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп. По механизму действия можно разделить цитокины на следующие группы:

  • провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (интерлейкины 1,2,6,8, ФНОα, интерферон γ);
  • противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (интерлейкины 4,10, TGFβ);
  • регуляторы клеточного и гуморального иммунитета (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).

Спектры биологических активностей цитокинов в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним цитокином. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм. Цитокины — антигеннеспецифические факторы. Поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна. Но определение их концентрации в крови даёт информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и о прогнозе заболевания.

Цитокины регулируют активность гормональной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники: например, интерлейкин-1, воздействуя на гипоталамус, усиливает синтез кортиколиберина, что, в свою очередь, повышает выработку АКТГ.

Цитокины — регуляторы иммунных реакций, специфические белки, с помощью которых разнообразные клетки иммунной системы могут обмениваться друг с другом информацией и осуществлять координацию действий. Набор и количества цитокинов, действующих на рецепторы клеточной поверхности, — «цитокиновая среда» — представляют собой матрицу взаимодействующих и часто меняющихся сигналов. Эти сигналы носят сложный характер из-за большого разнообразия цитокиновых рецепторов и из-за того, что каждый из цитокинов может активировать или подавлять несколько процессов, включая свой собственный синтез и синтез других цитокинов, а также образование и появление на поверхности клеток цитокиновых рецепторов. Для различных тканей характерна своя здоровая «цитокиновая среда». Обнаружено более сотни разнообразных цитокинов (см. таблицу).

Цитокины являются важным элементом при взаимодействии разных лимфоцитов между собой и с фагоцитами. Именно посредством цитокинов Т-хелперы помогают координировать работу разнообразных клеток, задействованных в иммунной реакции.


С момента открытия в 1970-х годах интерлейкинов до настоящего времени обнаружено более 20 биологически активных веществ. Различные цитокины регулируют пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Но если влияние цитокинов на указанные процессы изучено довольно хорошо, то данные по действию цитокинов на апоптоз появились сравнительно недавно. Их следует учитывать и при клиническом использовании цитокинов.

Параллельно с открытием факторов роста было идентифицировано несколько экстраклеточных сигнальных белков, взаимодействующих с клетками иммунной системы . Это локальные пептидные гормоны, регулирующие парокринную и аутокринную функции ( Интерлейкины , интерфероны, фактор некроза опухоли (TNF)). В связи с тем, что они активировали или модулировали пролиферативные свойства клеток этого класса, они были названы иммуноцитокинами. После того, как стало известно, что эти соединения взаимодействуют не только с клетками иммунной системы, их название сократилось до цитокинов. Цитокины включают в себя некоторые факторы роста, такие как интерфероны, фактор некроза опухоли (TNF), ряд интерлейкинов , колонии стимулирующий фактор (CSF) и многие другие.

Межклеточная сигнализация в иммунной системе осуществляется путем непосредственного контактного взаимодействия клеток или с помощью медиаторов межклеточных взаимодействий. При изучении дифференцировки иммунокомпетентных и гемопоэтических клеток, а также механизмов межклеточного взаимодействия, формирующих иммунный ответ, была открыта большая и разнообразная группа растворимых медиаторов белковой природы — молекул-посредников («белков связи»), участвующих в межклеточной передаче сигналов и названных в последующем цитокинами . Гормоны обычно исключают из этой категории на основании эндокринного (а не паракринного или аутокринного) характера их действия.

Вместе с гормонами и нейромедиаторами они составляют основу языка химической сигнализации, путем которой в многоклеточном организме регулируется морфогенез и регенерация тканей. В положительной и отрицательной регуляции иммунного ответа им принадлежит центральная роль. К настоящему времени у человека обнаружено и изучено в той или иной степени уже более ста цитокинов, и постоянно появляются сообщения об открытии новых. Для некоторых получены генно-инженерные аналоги. Цитокины действуют через активацию рецепторов цитокинов. Достаточно часто подразделение цитокинов на ряд семейств проводят не по их функциям, а по характеру трехмерной структуры, что отражает внутригрупповое сходство по конформации и аминокислотной последовательности специфических клеточных цитокиновых рецепторов. Основная биологическая активность цитокинов — регуляция иммунного ответа на всех этапах его развития, в которой они играют центральную роль. В целом вся эта большая группа эндогенных регуляторов обеспечивает самые разнообразные процессы, такие как:

— пролиферация и дифференцировка предшественников функционально активных иммунокомпетентных клеток,
— хемотаксис,
— изменение экспрессии антигенов и различных маркеров,
— переключение синтеза иммуноглобулинов,
— индукция цитотоксичности у макрофагов,
— формирование очага воспаления .

Цитокины — это небольшие белки (мол. масса от 8 до 80 КДа), действующие, как уже говорилось выше, аутокринно (т.е. на клетку, которая их продуцирует) или паракринно (на клетки, расположенные вблизи). Образование и высвобождение этих высокоактивных молекул происходит кратковременно и жестко регулируется.
Цитокины, которые синтезируются лимфоцитами и являются регуляторами пролиферации и дифференцировки, в частности, гематопоэтических клеток и клеток иммунной системы называют также лимфокинами . Они включают в себя интерлейкины (IL) — (от inter -между, leukins белые клетки крови), интерфероны и колоний стимулирующие факторы . IL продуцируются и действуют на белые клетки крови. Колониестимулирующие факторы — (гранулоцит макрофаг колоний стимулирующий фактор, например) стимулируют гемопоэз, процесс превращения предшественников в белые и красные клетки крови. Некоторые цитокины регулируют пролиферацию нервных клеток и экспрессию в них генов. Цитокины могут быть разделены на несколько групп: гемопоэтины, интерфероны, TNF-родственные молекулы, члены суперсемейства иммуноглобулинов и хемокины.

Многие тяжелые заболевания приводят к значительному повышению уровня IL-1 и TNF альфа. Эти цитокины способствуют активации фагоцитов, их миграции в место воспаления, а также высвобождению медиаторов воспаления-производных липидов, то есть простагландина Е2, тромбоксанов и фактора активации тромбоцитов. Кроме того, они прямо или опосредованно вызывают расширение артериол, синтез адгезивных гликопротеидов, активируют Т- и В-лимфоциты. ИЛ-1 запускает синтез IL-8, способствующего хемотаксису моноцитов и нейтрофилов и выходу ферментов из нейтрофилов. В печени снижается синтез альбумина и усиливается синтез белков острой фазы воспаления, включая ингибиторы протеаз, компоненты комплемента, фибриноген, церулоплазмин, ферритин и гаптоглобин. Уровень С-реактивного белка , который связывается с поврежденными и погибшими клетками, а также некоторыми микроорганизмами, может повышаться в 1000 раз. Возможно также значительное повышение концентрации амилоида A в сыворотке и его отложение в различных органах, приводящее к вторичному амилоидозу. Важнейшим медиатором острой фазы воспаления является IL-6, хотя IL-1 и TNF альфа тоже могут вызывать описанные изменения функции печени. IL-1 и TNF альфа усиливают влияние друг друга на местные и общие проявления воспаления, поэтому сочетание этих двух цитокинов даже в небольших дозах способно вызвать полиорганную недостаточность и стойкую артериальную гипотонию. Подавление активности любого из них устраняет это взаимодействие и заметно улучшает состояние больного. IL-1 сильнее активирует Т- и В-лимфоциты при 39*С, чем при 37*С. IL-1 и TNF альфа вызывают снижение безжировой массы тела и потерю аппетита , приводящие к кахексии (истощению) при длительной лихорадке. Эти цитокины попадают в кровоток лишь на короткое время, но его оказывается достаточно, чтобы запустить продукцию IL-6 . IL-6 постоянно присутствует в крови, поэтому его концентрация в большей степени соответствует выраженности лихорадки и других проявлений инфекции. Тем не менее IL-6 в отличие от IL-1 и TNF альфа не считают летальным цитокином.
Таким образом, цитокины выполняют огромное количество функций, направленных на защиту организма от повреждающих агентов (в основном инфекционной и опухолевой природы), на поддержание гомеостаза организма.

Информация предоставлена сайтом http://humbio.ru

Классификация цитокинов

Роль цитокинов и цитокиновых рецепторов при заболеваниях

Учитывая многообразные регуляторные свойства цитокинов, неудивительно, что избыточная или недостаточная экспрессия цитокинов или цитокиновых рецепторов значима при многих заболеваниях. Обсудим несколько примеров заболеваний, патофизиология которых связана с цитокинами.

Синдром токсического шока

Синдром токсического шока развивается вследствие выделения суперантигена (энтеротоксина) некоторыми микроорганизмами. Например, токсины, выделенные из Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes, вызывают бурное выделение цитокинов Т-клетками. Токсины вызывают этот эффект путем активации большого количества CD4+-T-клеток, которые используют определенные Vβ-области в структуре своего TCR. Токсин перекрестно связывается с Vβ-областью TCR и молекулой МНС II класса, экспрессируемой на АПК (см. рис. 9.8).
Было показано, что суперантигены могут активировать каждую пятую Т-клетку. Активация Т-клеток суперантигенами приводит к избыточной продукции цитокинов, что неизбежно вызывает дизрегуляцию цитокиновой сети, необычайно высоко поднимая уровни IL-1 и TNFa. Эти цитокины вызывают системные реакции, включая лихорадку, тромбообразование, диарею, падение артериального давления и шок. Иногда эти реакции могут приводить к летальному исходу.

Бактериальный септический шок

Избыточная продукция цитокинов также может быть связана с инфекциями, вызванными некоторыми грамотрицательными бактериями, в том числе Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogenes, Pseudomonas aerugenosa и Neisseria meningitidis. Эндотоксины, выделяемые этими бактериями, стимулируют макрофаги к избыточному выделению IL-l и TNFa, что часто определяет развитие летальной формы бактериального септического шока.

Онкологические заболевания

Показано, что некоторые формы лимфоидных и миелодных опухолей связаны с аномально высокими концентрациями цитокинов и/или уровнями экспрессии цитокиновых рецепторов. Возможно, лучшим примером связи злокачественного заболевания с избыточной продукцией одновременно и цитокина, и рецептора к нему, являются пациенты с Т-клеточным лейкозом взрослых, который строго ассоциирован с вирусом Т-клеточного лейкоза человека типа l (HTLV-1). Т-клетки, инфицированные HTLV-l, постоянно выделяют IL-2 и экспрессируют высокоаффинный IL-2R даже в отсутствие активации антигеном.
Это приводит к аутокринной стимуляции инфицированных Т-клеток и, следовательно, их неконтролируемому росту. Другими примерами злокачественных заболеваний, связанных с избыточной продукцией цитокинов, являются миеломная болезнь (неопластические В-клетки), при которой выделяются большие количества аутокринного IL-6, и болезнь Ходжкина, лимфогрануломатоз, при которой реактивная среда является результатом избыточной продукции цитокинов, в частности IL-5.

Аутоиммунные и другие иммуноопосредованные заболевания

Существует множество доказательств того, что Т-клетки контролируют формирование аутоантител и регуляцию аутоиммунитета. Весьма вероятно, что некоторые из наблюдаемых феноменов являются проявлением действия цитокинов, выделяемых субпопуляциями Т-хелперов, в том числе IL-10, IFNy и IL-4. Было показано, что некоторые аномалии цитокинов и цитокиновых рецепторов связаны с системными аутоиммунными заболеваниями. Некоторые из них развиваются уже в ходе заболевания и, вероятно, не являются его причиной, в то время как другие могут нарушать регуляцию иммунного ответа и способствовать развитию аутореактивности.
Было показано, что такое аутоиммунное заболевание, как системная красная волчанка (СКВ), связано с повышенной концентрацией IL-10. Недавние исследования цитокинов, вовлеченных в патогенез аутоиммунных заболеваний, были посвящены выяснению того, ответственно ли смещение фенотипа субпопуляций Т-хелперов за инициацию или прогрессирование заболевания. Хотя большинство таких работ были проведены с использованием моделей аутоиммунных заболеваний на животных, описывалось значение Тн2-клеток в обеспечении системного аутоиммунитета.
Для более четкого освещения ролей, которые играют цитокины, цитокиновые рецепторы и субпопуляции Т-хелперов в развитии аутоиммунных заболеваний, необходимы дальнейшие исследования. Цитокины также играют важную роль в патофизиологии других иммуноопосредованных заболеваний, таких как аллергия, астма и воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит). Таким образом, неудивительно, что многие клинические особенности этих заболеваний являются результатом сигналов, передаваемых через цитокиновые рецепторы, и биологических эффектов такой передачи (например, клеточная активация, клеточная смерть).
Постепенно мы все больше узнаем о тех ролях, которые цитокины и цитокиновые рецепторы играют при различных заболеваниях. Далее обсуждаются некоторые результаты этого знания, определившие разработку антагонистов цитокинов, используемых для лечения больных с некоторыми воспалительными заболеваниями.

Терапевтическое и диагностическое применение цитокинов и цитокиновых рецепторов

Благодаря тому, что стали известны клеточные и молекулярные компоненты иммунного ответа на инфекционные микроорганизмы и, особенно, та роль, которую играют цитокины в регуляции и гомеостазе гемопоэтических клеток, появилась возможность для разработки новых лекарственных средств. Коммерческий интерес к цитокинам вызвало то, что в клинической практике стало можно использовать препараты на основе цитокинов, растворимых цитокиновых рецепторов (антагонистов цитокинов), аналогов цитокинов, антител к цитокинам или цитокиновым рецепторам. Эти биологические лекарственные препараты демонстрируют многообещающие результаты в нескольких направлениях.

Ингибиторы цитокинов / Антагонисты

В кровотоке и других внеклеточных жидкостях были идентифицированы несколько свободных цитокиновых рецепторов природного происхождения. В организме они служат ингибиторами цитокитов, или антагонистами; они высвобождаются с поверхности клетки в результате ферментативного расщепления внеклеточного домена цитокинового рецептора. Циркулирующие растворимые цитокиновые рецепторы сохраняют способность к связыванию с цитокином, к которому специфичен рецептор, и таким образом нейтрализуют активность этого цитокина. Примерами таких ингибиторов могут служить рецепторы к IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IFNy и TNF.

Применение в эксперименте растворимых рецепторов к TNF привело к разработке нового класса препаратов, модификаторов биологического ответа, называемых ингибиторами TNF. Была показана возможность клинического использования ингибиторов TNF в лечении ревматоидного артрита. У пациентов с этим заболеванием в суставах повышаются концентрации TNF и IL-1. Этот феномен приводит к боли, ассоциированной с ревматоидным артритом, отекам, ограничению подвижности и другим симптомам. Ингибиторы TNF (растворимые молекулы рецепторов TNF) конкурируют с рецепторами TNF на клетках за связывание с эндогенно образованным TNF (рис. 11.9).

Рис. 11.9. Растворимые рецепторы TNF могут снижать его воспалительную активность
У большинства больных ревматоидным артритом, которых лечили ингибиторами TNF выявляли значительное улучшение состояния, хотя около 30% оказались резистентными к этой терапии.
Также интенсивно изучают растворимый рецептор к IL-2. Он формируется при протеолитическом отделении фрагмента молекулярной массой 45 кДа от а-цепи IL-2R (CD25). Хроническая активация Т-клеток ассоциирована с очень высокими концентрациями растворимого IL-2R в кровотоке. Поэтому его используют в качестве клинического маркера хронической активации Т-клеток у пациентов с некоторыми аутоиммунными заболеваниями и маркера отторжения трансплантата.
Еще одним хорошо исследованным цитокиновым антагонистом природного происхождения является антагонист рецептора IL-1 (IL-IRa). Этот белок также участвует в регуляции интенсивности воспалительного ответа, поскольку связывается с рецептором к IL-1 на СD4+-Т-клетках и предотвращает их активацию. Связывание IL-IRa с рецептором к IL-1 не приводит к передаче сигнала внутрь клетки с этого рецептора. Антагонист IL-1R был клонирован и сейчас проходит клинические испытания для определения возможности его использования в качестве лекарственного средства для лечения хронических воспалительных заболеваний.

Коррекция клеточных иммунодефицитов

Цитокины уже используют для лечения таких острых состояний, как цитопении, развивающиеся вследствие химиотерапии или радиотерапии; при этом назначают факторы роста, например Г-КСФ или ГМ-КСФ. Как обсуждалось ранее в этой главе, лечение такими гемопоэтическими факторами роста повышает уровень естественного воспроизводства нужной линии гемопоэтических клеток.

Лечение иммунодефицитов

Цитокины также используют для лечения пациентов с иммунодефицитными заболеваниями. Например, у пациентов с агаммаглобулинемией, сцепленной с хромосомой X, для преодоления нейтропении, связанной с заболеванием, успешно применяют Г-КСФ. Пациентов, страдающих формой болезни из группы тяжелых комбинированных иммунодефицитов (ТКИД), вызванной дефицитом фермента аденозиндезаминазы (АДА) (при этом заболевании часто обнаруживают выраженный дефицит IL-2), лечат рекомбинантным человеческим IL-2.
Наконец, несколько заболеваний, обусловленных отсутствием адгезии лейкоцитов, для которых характерны рецидивирующие или прогрессирующие инфекции мягких тканей, периодонтиты, плохое заживление ран и лейкоцитоз, успешно лечат рекомбинантным IFNy, в результате чего снижаются тяжесть и частота инфекций, что, вероятно, достигается за счет увеличения кислороднезависимой бактерицидности иммунных клеток.

Лечение онкологических больных и пациентов, перенесших трансплантацию

Удается также достичь улучшения состояния онкологических больных при назначении цитокинов в программах пассивной клеточной иммунотерапии, в которых используются лимфокинактивированные клетки-киллеры (ЛАК). При высоких концентрациях IL-2 культивируемые популяции NK-клеток или цитотоксических Т-клеток образуют эффекторные клетки с потенциальной противоопухолевой активностью.
Доступность больших количеств рекомбинантного IL-2 сделало терапию ЛАК совместно с терапией IL-2 более доступной; причем у некоторых больных меланомой и раком почек получены объективные результаты. Вариантом пассивной клеточной иммунотерапии является дополнительное использование IFNy, который увеличивает экспрессию молекул МНС II класса и опухольассоциированных антигенов на опухолевых клетках, что усиливает уничтожение этих клеток введенными эффекторными клетками.
В лечении некоторых форм онкологических заболеваний также оказались эффективны антитела, специфичные к цитокиновым рецепторам. Относительная доступность лейкозных клеток со специфичными цитокиновыми рецепторами определила широкое распространение исследований нативных или конъюгированных с токсинами антител. При лечении одного из видов лейкозов, называемого Т-клеточным лейкозом/лимфомой взрослых (ТЛЛВ), при котором лейкозные клетки постоянно экспрессируют а-цепь IL-2R (CD25), определено, что антитела к CD25 (известные как анти-Тас-антитела) терапевтически эффективны примерно у трети пациентов.
Лечение антителами к CD25 также применяют как компонент иммуносупрессивной терапии при лечении пациентов, перенесших органную трансплантацию. Обоснованием такого лечения является хроническая активация аллореактивных Т-клеток, вызванная их взаимодействием с аллоантигенами, экспрессируемыми на пересаженной ткани. Такая активация приводит к экспрессии CD25 этими Т-клетками. Терапия антителами к CD25 часто используется в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами для подавления иммунного ответа организма-хозяина на аллоантигены, таким образом снижая вероятность отторжения трансплантата.

Лечение астмы и аллергических заболеваний

Современное понимание функциональных свойств Тн2-клеток и роли, которую играют выделяемые ими специфические цитокины (например, IL-4 и IL-13) в продукции IgE, предполагает, что препараты, направленные против этих цитокинов и их рецепторов, могут оказаться эффективными при лечении астмы и аллергических заболеваний. Учитывая перекрестно-антагонистическое действие Тн1- и Тн2-клеток, считается возможным сместить продукцию антител от класса IgE при ответе на данный аллерген, используя стратегии, позволяющие избирательно подавлять нежелательную субпопуляцию Тн2-клеток. В настоящее время такой подход является экспериментальным, и его интенсивно исследуют на животных.
Многообещающие результаты получены в ходе клинических исследований, в которых использовалась похожая стратегия, направленная непосредственно против IL-4, основного цитокина, ответственного за обеспечение переключения изотипов синтезируемых антител В-клетками на IgE. Было показано, что введение антител, специфичных к IL-4, значительно снижает продукцию этого цитокина у мышей. Другой схожий подход в лечении астмы и аллергических заболеваний заключается в использовании растворимых рецепторов к IL-4; по нему также опубликованы многообещающие, но предварительные результаты. Нельзя недооценивать возможность клинического исспользования результатов таких исследований, поскольку по всему миру огромное количество людей страдает различными аллергическими заболеваниями.

Выводы

1. Цитокины — это низкомолекулярные антиген-неспецифичные белки, которые являются посредниками в межклеточных взаимодействиях, включая иммунитет, воспаление и гемопоэтическую систему.
2. Цитокины обладают свойствами плейотропности и избыточности; между различными цитокинами часто обнаруживается антагонизм или синергизм.
3. Цитокины — короткоживущие молекулы. Они могут действовать местно на ту же самую клетку, которая их выделила (аутокринно), или на другие близко расположенные клетки (паракринно). Также эти молекулы могут оказывать системное действие, как гормоны (эндокринно).
4. У цитокинов широкий спектр функциональной активности. Это можно проиллюстрировать их способностями: 1) регулировать специфический иммунный ответ; 2) облегчать ответ в системе врожденного иммунитета; 3) активировать воспалительный ответ; 4) влиять на подвижность лейкоцитов; 5) стимулировать гемопоэз.
5. Субпопуляции СD4+-Тн-клеток различаются по цитокинам, которые они продуцируют. Тн1-клетки секретируют IL-2 и IFNy (а также некоторые другие цитокины), но никогда IL-4 или IL-5. Цитокины, которые выделяют эти клетки, активируют другие Т-лимфоциты, NK-клетки и макрофаги (клеточно-опосредованный иммунный ответ). Напротив, Тн2-клетки секретируют IL-4 и IL-5 (а также некоторые другие цитокины), но никогда IL-2 или IFNy. Они преимущественно влияют на синтез антител.
6. Цитокины могут воздействовать только на клетки-мишени, которые экспрессируют к ним рецепторы. Экспрессия цитокиновых рецепторов интенсивно регулируется, поэтому покоящиеся клетки или не экспрессируют данный рецептор, или экспрессируют низко- или среднеаффинную версии этого рецептора. Увеличение уровня экспрессии цитокинового рецептора или начало экспрессии высокоаффинной формы данного рецептора предрасполагает клетку-мишень к ответу на цитокин.
7. Общая у-цепь является субъединицей цитокинового рецептора, используемой для передачи сигнала внутрь клетки от рецепторов разных цитокинов, в том числе IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15. Эта структурная особенность помогает объяснить наличие перекрестных функций и антагонизм, которые часто демонстрируют некоторые цитокины.
8. При связывании цитокиновых рецепторов с цитокинами генерируются внутриклеточные сигналы, которые приводят к продукции активных факторов транскрипции и, следовательно, экспрессии генов. Связывание цитокина со своим клеточным рецептором часто приводит к димеризации или полимеризации рецепторных полипептидов на поверхности клетки и открывает возможность связывания JAK-киназ с цитоплазматическим доменом рецептора. Эта ассоциация активирует киназы и вызывает фосфорилирование тирозиновых остатков в молекулах STAT. После фосфорилирования транскрипционные факторы STAT образуют димеры, а затем перемещаются из цитоплазмы в ядро, где связываются с участками усиления экспрессии генов, индуцируемых этим цитокином. Супрессия цитокиновых сигнальных белков уменьшает распространение сигнала и помогает прерывать действие цитокинов.
9. Избыточная или недостаточная экспрессия цитокинов или цитокиновых рецепторов является причиной некоторых заболеваний, в том числе бактериального токсического шока, бактериального сепсиса, некоторых видов лимфоидных и миелоидных лейкозов и аутоиммунных заболеваний.

10. Лекарственные препараты на основе цитокинов оказались перспективными при некоторых иммунодефицитных состояниях, профилактике отторжения трансплантата и лечении некоторых онкологических заболеваний. Наиболее удачными примерами использования препаратов на основе цитокинов могут служить: 1) применение гемопоэтических факторов роста (Г-КСФ, ГМ-КСФ) для борьбы с клеточными цитопениями, развившимися в результате химио- или лучевой терапии; 2) блокирование IL-2R, которое помогает предотвратить отторжение трансплантата; 3) использование IL-2 для образования ЛАК (NK- и цитотоксических Т-клеток), применяемых для лечения пациентов с некоторыми онкологическими заболеваниями.
Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини

Опубликовал Константин Моканов